早期小剂量激素对非肺源感染性休克EGDT后急性肺损伤的预防及临床价值

徐时方　潘娅静　王勇　徐建国　杨宝华

[摘要] 目的 探討早期小剂量激素对非肺源感染性休克患者EGDT后急性肺损伤的预防及临床作用。 方法 选取2019年1月至2020年10月温州市人民医院收治的96例非肺源感染性休克患者作为研究对象，根据入院顺序编号奇偶数法均分为对照组与治疗组，每组各48例。对照组采用感染性休克标准EGDT处理，包括液体复苏、抗感染等，治疗组在采用感染性休克标准EGDT处理的基础上加用小剂量氢化可的松200 mg/d静脉微泵持续泵入，同启动EGDT同时开始，循环稳定后停用。比较两组患者年龄、性别、感染部位、入ICU前的SOFA评分和APACHEII评分，3、6 h EGDT达标例数，入院第 1、3、7、10天白细胞计数、CRP、PCT ，ICU期间最差氧合指数并统计符合诊断的急性肺损伤发生例数，进展至ARDS需气管插管例数，ICU 7 d转出例数、ICU 14 d转出例数、30 d死亡例数。结果 治疗组患者治疗后第3天（白细胞计数、PCT、CRP）及治疗后第7天（白细胞计数、PCT）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者治疗后的急性肺损伤例数小于对照组，其进展至ARDS呼吸衰竭需气管插管例数低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者治疗后ICU 7 d转出例数多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 早期小剂量激素能加快非肺源感染性休克患者炎症指标的恢复，降低呼吸衰竭的发生，缩短ICU停留时间，减少费用支出，具有一定的临床价值。

[关键词] 小剂量激素;非肺源性感染性休克;EGDT;急性肺损伤

[中图分类号] R459.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0027-04

Prevention and clinical value of early low-dose hormone on acute lung injury after EGDT in non-pulmonary septic shock

XU Shifang1   PAN Yajing1   WANG Yong2   XU Jianguo1   YANG Baohua3

1.Department of Critical Care Medicine， The Third Affiliated Hospital of Shanghai University， Wenzhou People′s Hospital， Wenzhou， Wenzhou   325000， China; 2.Department of Laboratory Medicine， Shangyu People′s Hospital of Shaoxing City， Shaoxing   312300， China; 3.Department of Emergency， The Third Affiliated Hospital of Shanghai University， Wenzhou People′s Hospital， Wenzhou   325000， China

[Abstract] Objective To investigate the prevention and clinical effects of the early low-dose hormone on acute lung injury after EGDT in patients with non-pulmonary septic shock. Methods Ninety-six patients with non-pulmonary septic shock admitted to Wenzhou People′s Hospital from January 2019 to October 2020 were selected as the research objects， and they were divided into the control group and the treatment group according to the odd and even number method of the admission sequence， with 48 cases in each group. The control group was treated with septic shock standard EGDT， including fluid resuscitation， anti-infection， etc.， and the treatment group was treated with septic shock standard EGDT combined with a small dose of hydrocortisone 200 mg/d intravenous micropump for continuous pumping， starting with EGDT at the same time and stopping when the cycle stabilizes. The age， gender， site of infection， SOFA score and APACHEII score before entering ICU， the number of EGDT-compliant cases at （3， 6） hours， the white blood cell count， CRP， and PCT on the （1， 3， 7， 10） day of admission， and the worst oxygenation index during the ICU period were compared between the two groups. The number of cases of acute lung injury that met the diagnosis， the number of cases that progressed to ARDS requiring tracheal intubation， the number of cases transferred out of ICU in 7 days， the number of cases transferred out of ICU in 14 days， and the number of deaths in 30 days were counted. Results The white blood cell count， PCT， and CRP on the 3rd day， and white blood cell count， PCT on the 7th day after treatment in the treatment group were lower than the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The number of cases of acute lung injury in patients with acute lung injury was less than that in the control group， and the number of cases progressing to ARDS respiratory failure and requiring tracheal intubation was lower than that in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. The number of patients transferred out of ICU 7 days after treatment in the treatment group was more than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Early low-dose hormone can speed up the recovery of inflammatory indicators in patients with non-pulmonary septic shock， reduce the occurrence of respiratory failure， shorten ICU stays， and reduce expenditures. It has certain clinical value.

[Key words] Low-dose hormones; Non-pulmonary septic shock; EGDT; Acute lung injury

脓毒症（Sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response  syndrome，SIRS），感染性休克是指脓毒症伴循环及细胞代谢功能障碍，据报道全球每年有数百万人群罹患感染性休克，其中有超过1/4的患者临床死亡[1]，非肺源性感染包括腹腔、泌尿道、妇科等部位的感染，监测显示致病菌主要有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等[2]，近年来随着医学治疗理念及技术不断进步，感染性休克患者经标准的早期目标导向治疗（Early goaldirected therapy，EGDT）后，治疗成功率已大幅提升，临床结局较以往改善明显，但其中仍有部分患者会出现多器官功能损伤及衰竭，其中急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）出现较早且较常见[3-4]，有部分进展至急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS），甚至呼吸衰竭[5]，需要气管插管机械通气，从而导致住院时间延长，加重患者及医保经济负担，影响预后。笔者对我院非肺源性感染性休克患者行EGDT同时早期予小剂量激素处理，取得一定效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2020年10月在我院治疗的非肺源性感染性休克患者108例，因家属放弃、自动出院等原因退出12例，余96例，其中男54例，女42例，年龄28～69岁，平均（57.47±9.47）岁;其中腹腔感染各种急腹症（包括急性腹膜炎、急性胰腺炎、胆管炎胆囊炎、肠梗阻等）44例，泌尿系感染36例，其他部位感染（妇科、皮肤等）16例，按患者入院顺序编号奇偶数法均分为两组，每组各48例，两组患者治疗前在性别、感染部位、年龄、SOFA评分、APACHII评分比较，差异无统计学意义（表1）。本研究经本院医学伦理委员会讨论并批准通过，患者及家属均知情同意。

1.2 方法

予感染性休克标准EGDT处理，包括抗感染、液体复苏等，启动EGDT同时开始予生理盐水50 mL，4.2 mL/h维持，循环稳定后停用。治疗组予氢化可的松（华中药业股份有限公司，国药准字H42021507，规格2 ml∶10 mg）100 mg加生理盐水化至50 mL，4.2 mL/h静脉微泵持续泵入，同啟动EGDT同时开始，总量200 mg/d，循环稳定后停用，疗程最长不超过3 d。循环稳定标准：不使用升压药物且MAP≥65 mmHg、乳酸<4 mmol/h。

1.3 纳入及排除标准

（1）对于感染性休克患者入选标准，按2016年美国重症医学会与欧洲重症医学会联合发布脓毒症3.0定义及诊断标准[1]。（2）排除标准：①年龄<18岁或>70岁;②原发性心力衰竭，心功能Ⅳ级;③患有自身免疫系统疾病致严重免疫力低下、3个月内使用过激素或免疫抑制剂或免疫调理治疗者;④由肺部感染导致的脓毒性休克;⑤有原发疾病的化疗、癌症、妊娠。

1.4 观察指标及评价标准

记录所有纳入患者的年龄、性别、入ICU前的SOFA评分和APACHEII评分，3、6 h EGDT达标例数，入院第1、3、7、10天白细胞计数、CRP、PCT ，ICU期间最差氧合指数并统计符合诊断的急性肺损伤发生例数，进展至ARDS需气管插管例数，ICU 7 d转出例数、ICU 14 d转出例数、30 d死亡例数。3 h EGDT达标标准[1]：（1）测定乳酸水平;（2）抗生素使用前获得血培养标本;（3）应用广谱抗生素;（4）对于低血压或乳酸≥4 mmol/h的患者，应用30 mL/kg的晶体进行复苏。3 h复查MAP≥65 mmHg、乳酸<4 mmol/h视为3 h EGDT达标。6 h EGDT达标标准[1]：3 h复查MAP<65 mmHg或乳酸≥4 mmol/h，启动6 h集束化治疗，测量CVP和ScvO2，应用血管活性药物去甲肾上腺素，继续适当补液等处理，6 h后测CVP 8～12 mmHg、MAP≥65 mmHg、ScvO2≥70%视为6 h EGDT达标。ALI/ARDS诊断标准[6]：中华医学会重症分会2006年提出的ALI/ARDS诊断和治疗指南。ALI诊断标准[6]：（1）急性起病;（2）氧合指数（动脉血氧分压/吸入氧浓度，PaO2/FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）不参考呼气末正压 （PEEP，Positive end expiratory  pressure）水平;（3）正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影;（4）肺动脉嵌顿压<18 mmHg，或无左心房压力增高的临床证据; 如PaO2/FiO2≤200 mmHg且满足上述其他条件，则诊断为ARDS。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者经过变量转换为正态分布后行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义，计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组患者治疗后第3天（白细胞计数、PCT、CRP）及治疗第7天（白细胞计数、PCT）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者治疗后的急性肺损伤例数小于对照组，其进展至ARDS呼吸衰竭需气管插管例数低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者治疗后ICU 7 d转出例数多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），30 d死亡率两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

非肺源性感染性休克患者主要病变不在肺部，其致病微生物复杂多样，能引起感染性休克的目前仍以细菌为主，包括革兰阳性菌及革兰阴性菌等，革兰阴性菌中主要为肠杆菌，在2005-2014年CHINET细菌监测报告[7]显示，在肠杆菌属中检出率排名第一的是阴沟肠杆菌，占全部肠杆菌属的71.1%，相较以往主要为大肠埃希菌，这提示感染菌群在不断变迁。无论是哪一种细菌导致的感染性休克，患者一旦合并ALI/ARDS，住院时间延长，病死率明显提高[8]。有文献[9]提示感染性休克并不直接造成肺组织和结构的损伤，而是通过炎症反应间接导致肺损伤的发生。当感染性休克发生时，器官组织灌注不足，机体应激性释放各种促炎症细胞因子和炎症介质[10]，引起炎症反应，同时机体也出现抗炎细胞因子，两者的平衡一旦失衡，则会出现失控性全身炎症反应综合征，早期积极有效的液体复苏和抗感染为主要内容的EGDT是已被证实有效降低患者死亡率的重要手段[1]。在感染性休克EGDT治疗过程中，仍有部分患者出现肺损伤，其机制可能是：①液体负荷逐渐过多，引起肺血管内皮损伤、血管渗透性变大、气血屏障相应受损，富含蛋白的液体渗入肺泡腔，进一步加重呼吸症状导致肺损伤发生[11]。②肺血管内皮细胞覆盖肺血管内皮表面，维持内环境及代谢的平衡[12]，在生理环境下，可以抑制红细胞和炎症细胞的滤过;当病理状态下时，炎症反应失衡、凝血功能紊乱等导致肺血管内皮激活，大量的炎症因子如选择素、整合素的结合位点暴露，肺组织中出现中性粒细胞募集激活，导致局部炎症发生，进而发生肺损伤[13]。

本研究显示，积极有效液体复苏和抗感染等综合治疗基础上早期应用小剂量激素的治疗组第3天白细胞计数、PCT、CRP及治疗第7天白细胞计数、PCT明显较对照组恢复更快，差异有统计学意义，提示早期小剂量激素能缩短感染休克患者的炎症持续时间，加速白细胞计数、PCT、CRP恢复，与时俊霞等[14]研究类似。Marik PE及John L等[15-16]研究显示小剂量糖皮质激素用于对充足的液体复苏及血管活性药没有反应的患者，可以更快的恢复脓毒症休克患者的血流动力学，有利于器官功能的改善，对脓毒症休克的治疗起着非常重要的作用。 Park等[17]进行的回顾性研究发现早期应用（感染性休克发生6 h内）小剂量激素可显著降低感染性休克患者死亡率。2018新英格兰医学杂志发表了关于激素治疗感染性休克的两大随机对照研究，其中Annane等[18]进行的APROCCHSS研究发现氢化可的松联合氟氢可的松治疗感染性休克，90 d全因死亡率较安慰剂组显著降低，而ADRENAL研究[19]發现氢化可的松并未降低感染性休克患者90 d全因死亡率。本研究中30 d死亡率两组间差异无统计学意义，对于激素在非肺源性感染性休克患者预后中积极意义，仍需更多的研究探讨。不过这两项研究结果均提示，糖皮质激素可缩短休克的持续时间，降低器官支持力度。治疗组ICU 7 d转出例数明显多于对照组，有统计学意义，考虑治疗组炎症指标恢复加快，转出指标达标提早，故转出例数明显提高。早期小剂量激素能在标准化EGDT治疗效果的基础上进一步降低部分患者的ICU停留时间，究其原因可能早期小剂量激素能更快的使感染性休克逆转，与ADRENAL 等研究[19]一致。本研究中治疗组急性肺损伤例数小于对照组，其进展至ARDS呼吸衰竭需气管插管例数更少且差异有统计学意义，考虑糖皮质激素作为抗炎药物，在感染性休克时能抑制多种细胞因子及炎性因子的释放[20]，降低炎症反应，加强血管加压素、内皮素等的缩血管作用，减轻血管内皮损伤，减少毛细血管渗漏，提高组织氧供、缩短休克时间及改善微循环障碍[21-22]，进而降低ALI/ARDS的发生。

综上所述，早期小剂量激素能加快非肺源感染性休克患者白细胞计数、PCT、CRP等炎症指标的恢复，减少EGDT后急性肺损伤患者进展至ARDS呼吸衰竭发生，缩短ICU停留，降低费用支出，值得在今后的临床治疗中推广使用。

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（收稿日期：2021-01-09）