双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗慢加急性肝衰竭的疗效和安全性

谢能文　朱龙川　甘达凯　付苏红　姜坚红　熊墨龙

[關键词] 双重血浆分子吸附;血浆置换;肝衰竭;临床疗效;安全性

[中图分类号] R657.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0001-05

Efficacy and safety of dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis in the treatment of chronic acute liver failure

XIE Nengwen1   ZHU Longchuan1   GAN Dakai1   FU Suhong1   JIANG Jianhong2   XIONG Molong1

1.Department of Severe Liver Diseases， the Ninth Hospital of Nanchang， Nanchang   330002， China; 2.Department of Infectious Diseases， Jinxian County People′s Hospital in Jiangxi Province， Jinxian   331700， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis in the treatment of chronic onset acute liver failure. Methods The case data of 112 patients with chronic acute liver failure who were hospitalized in the Ninth Hospital of Nanchang from January 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed. According to their different treatment methods， they were divided into the DPMAS+PE group with 56 cases （double plasma molecular adsorption combined with low-volume plasma exchange treatment on the basis of conventional drugs） and the PE group with 56 cases （plasma exchange treatment based on conventional drugs）. The clinical symptoms， signs and liver function （ALT， AST， TBIL， ALB， ALB， ALT， AST， TBIL， ALB， TBA）， renal function （BUN， Cr）， blood routine （WBC， HGB， PLT）， coagulation function （PT， PTA， INR） changes and adverse reactions before and after treatment of two groups were analyzed. Results There was no difference in the clinical efficacy between the DPMAS+PE group and the PE group.They were all able to obtain better efficacy. After treatment， the ALT， AST， TBIL， and TBA in the DPMAS+PE group decreased compared with before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant decrease in ALB（P>0.05）. There were no significant changes in Cr and BUN after treatment in the two groups， and there was no electrolyte disorder（P>0.05）. There was no significant change in WBC in the DPMAS+PE group after treatment， but HGB and PLT decreased. In the DPMAS+PE group and PE group， PT shortened， INR decreased， and PTA increased after treatment（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the PE group was higher than that in the DPMAS+PE group， and the difference was statistically significant（χ2=4.932， P=0.026）. Conclusion Dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis therapy can improve the clinical symptoms of patients with chronic onset acute liver failure， increase the effective rate of treatment， without obvious side effects， and reduce the chance of adverse reactions such as plasma dosage limitation， plasma allergy， and risk of blood transfusion infection. It is a safe and effective artificial liver treatment method.

[Key words] Dual plasma molecular adsorption; Plasmapheresis; Liver failure; Clinical efficacy; Safety

目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段[1]。早期进行人工肝治疗是目前临床常用的有效治疗方式[2-3]。血浆置换（Plasma exchange，PE）作为我国临床常用的非生物型人工肝治疗手段，可以清除肝衰竭毒素，为患者补充多种生物活性物质。当今血源严重短缺，且一次置换入大量新鲜冰冻血浆会带来枸橼酸中毒、低钙血症、过敏反应、潜在感染等不足[4]。双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecular adsorption system，DPMAS）为人工肝的一种新型模式，对胆红素、炎性介质的吸附效果更好，并避免血浆置换的血源紧张及过敏反应、传播疾病等风险[5]。然而，DPMAS亦存在不足，如不能补充清蛋白、凝血因子等物质和清蛋白损耗大、凝血因子也有吸附。DPMAS和PE两种非生物型人工肝治疗模式各有其优缺点，可相互弥补单独应用的不足，目前鲜有关于双重血浆分子吸附系统联合低容量血浆置换用于慢加急性肝衰竭的报道。本课题旨在通过对照研究不同模式人工肝来探讨双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗肝衰竭的安全性和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2019年12月于南昌市第九医院住院的肝衰竭患者为研究对象，根据选择的人工肝治疗方式，分为在常规药物治疗基础上同意接受双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗的患者为DPMAS+PE组（n=56），接受常规药物联合血浆置换治疗的患者为PE组（n=56），肝衰竭患者诊断标准参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[1]。两组患者均在治疗前签署知情同意协议书，经南昌市第九医院医学伦理委员会批准。排除标准：①肝外梗阻致黄疸进行性加深者;②肝脏恶性肿瘤者;③患有肾脏疾病或者需要肾脏替代治疗者;④严重的心肺疾病或者血流动力学不稳定者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥活动性出血者;⑦血小板计数<5×109/L者。

1.2 方法

1.2.1 综合治疗  所有患者均给予综合内科治疗，卧床休息;及时补充维生素及对症护肝治疗;乙型肝炎病毒感染者选择适当的核苷类药物抗病毒治疗;两组患者在基础治疗上联合DPMAS+PE或PE治疗。

1.2.2 人工肝支持治疗  DPMAS+PE组先行DPMAS治疗，DPMAS单次治疗时间约持续3～4 h，可吸附约3.5～4.0 L血浆;DPMAS治疗后继续行低容量血浆置换治疗，每次血浆置换量为1000 mL，根据病情间隔2～3 d再次行DPMAS+PE治疗。PE组给予血浆置换治疗，血浆置换量为（2000±500）mL，置换液需使用新鲜冷冻血浆，每次治疗时间约3 h，2次/周，持续监测凝血功能，必要时使用肝素或鱼精蛋白调节。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标  ①临床症状及治疗转归，治疗前后患者精神、食欲、腹脹及皮肤巩膜黄染等症状变化;②患者治疗前后生化（采用日立7180全自动生化分析仪检测）、凝血功能（采用SF-8200全自动凝血测试仪）、血常规（采用XN-2000全自动血细胞分析仪）指标的变化。包括肝功能[丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）、清蛋白（Albumin，ALB）、总胆汁酸（Total bile acid，TBA）]，电解质[钾离子（K+）、钠离子（Na+）、氯离子（Cl-）、钙离子（Ca2+）]，肾功能[尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（Creatinine，Cr）]指标，凝血功能[凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（Prothrombin activity，PTA）、国际标准比例（International normalized ratio，INR）]，血常规[白细胞（White blood cell，WBC）、血红蛋白（Hemoglobin，HGB）、血小板（Platelet，PLT）];③治疗相关不良反应。

1.3.2 疗效评价标准  参照文献[6]标准，疗效判定为有效和无效。有效包括临床治愈和临床好转。临床治愈：乏力、食欲减退、皮肤巩膜黄染、尿色黄、腹水、肝性脑病和自发性腹膜炎等症状及体征基本消失，TBIL≤2倍正常值上限，ALB≥36 g/L，ALT、AST≤2倍正常值上限。临床好转：上述症状消失或明显好转，2倍正常值上限

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般特征比较

DPMAS+PE组，男38例，女18例，平均年龄（36.30±5.41）岁，平均病程（7.23±0.51）年，平均每人治疗次数（2.20±0.48）次;PE组患者男40例，女16例，平均年龄（35.89±4.88）岁，平均病程（7.15±0.45）年，每人治疗次数（2.34±0.47）次。两组患者年龄、性别、病程、人工肝治疗次数、血清生化学指标、评估疾病严重程度的终末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）评分等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后，DPMAS+PE组有效41例，有效患者症状均有不同程度改善，如精神好转、食欲增加及腹胀缓解，巩膜和皮肤黏膜黄染明显减轻或消失;无效15例，总有效率为73.21%（41/56）;PE组患者的治疗总有效率为71.43%（40/56）。两组临床疗效总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=0.045，P>0.05），均能获得较好疗效。见表2。

2.3 两组患者治疗前后生化、血常规、凝血功能的变化比较

2.3.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化比较  治疗前两组患者ALT、AST、TBIL、ALB、TBA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组ALT、AST、TBIL、TBA较治疗前均有下降，差异有统计学意义（P<0.05），DPMAS+PE组和PE组治疗后ALB均无明显下降（P>0.05）。见表3。

进一步比较两组患者治疗后TBIL、TBA等的下降情况，结果显示，DPMAS+PE组较PE组对于TBIL、TBA有更高的清除率（P<0.05），DPMAS+PE較PE显示出更强的胆红素清除能力。见表4。

2.3.2 两组患者治疗前后肾功能、电解质变化比较  两组患者治疗后，肾功能（Cr、BUN）较前无明显变化，均未发生电解质紊乱（P>0.05）。见表5。

2.3.3 两组患者治疗前后血常规、凝血功能变化比较  DPMAS+PE组治疗后WBC无明显变化，但HGB、PLT下降，差异有统计学意义（P<0.05）;PE组WBC、HGB、PLT治疗前后无明显变化（P>0.05）。DPMAS+PE组和PE组治疗后PT缩短、INR下降和PTA上升，凝血功能均能得到改善（P<0.05）。见表6。

2.4 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，DPMAS+PE组56例患者均完成DPMAS+PE治疗，共治疗123人次，发生不良反应20例次（16.26%），其中有2例出现过敏反应，有18例发生一过性轻度血压下降，经补液扩容、降低血流速度等对症处理，血压基本恢复正常，不影响治疗的实施。PE组56例患者均完成PE治疗，共治疗131例次，发生不良反应37例次（28.24%），其中出现皮肤瘙痒16例次，口唇麻木9例次，有15例次发生一过性轻度血压下降。两组总的不良反应相比较，PE治疗组发生率相对更高，差异有统计学意义（χ2=4.932，P=0.026），两组患者均未出现大出血、DIC、电解质紊乱等严重的不良反应。

3 讨论

肝衰竭是由多种因素导致的以凝血功能障碍、深度黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候。肝衰竭起病急、进展快，一旦发生肝衰竭，治疗极其困难且病死率高。人工肝支持系统为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或为等待肝移植患者争取时间[7]。PE是国内应用最多且最广泛的非生物人工肝治疗方法，其具有所需设备简单、操作方便、疗效显著、费用较低等优点，但随着血浆置换在临床的广泛应用，一些弊端也逐渐暴露，首先血浆来源非常紧张，其次可引起枸橼酸中毒、低血钙、高血钠和增加感染性疾病传播机会等缺陷[8]。DPMAS为人工肝的一种新型模式，采用中性大孔树脂（HA330-Ⅱ）和离子交换树脂（BS330）两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，对胆红素、炎性介质的吸附效果更好，并避免PE的血源紧张及过敏反应、传播疾病等风险[9-10]。然而，DPMAS亦存在不足，如不能补充清蛋白、凝血因子等物质和清蛋白损耗大、凝血因子也有吸附。

将不同类型的非生物型人工肝模式有效组合是目前非生物型人工肝治疗的研究热点和新方向。联合治疗在提高疗效的同时，减少不良反应，还可以节约血浆的用量，缓解血浆资源紧缺的局面[11]。本研究中，DPMAS+PE作为非生物型人工肝的一种新的组合方式，将接受人工肝的肝衰竭患者分为DPMAS+PE组（常规药物基础上双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗）和PE组（常规药物基础上血浆置换治疗），以PE为对照，监测治疗前后症状、体征及生化、血常规、凝血功能指标变化，记录治疗过程中及治疗后的不良反应等，评价其治疗肝衰竭的安全性和有效性。本研究结果显示，DPMAS+PE治疗后，ALT、AST、TBIL、TBA下降，ALT由治疗前（568.18±123.63）U/L下降至治疗后（334.68±97.35）U/L，TBIL从治疗前（318.65±78.46）μmol/L下降至治疗后（198.07±43.27）μmol/L，TBA由治疗前（98.98±12.22）μmol/L下降至治疗后（66.58±14.53）μmol/L，差异有统计学意义（P<0.05），然而ALB无明显下降。进一步研究发现，DPMAS+PE较PE对于TBIL、PBA有更高的清除率（P<0.05），显示出更强地清除能力。DPMAS+PE能够更好地清除胆红素，但是会降低血液中的部分有益成分，如出现ALB下降、PT延长，可能与吸附柱非选择性地吸附血液中少量白蛋白和凝血因子有关[12]。但DPMAS治疗后联合低容量血浆置换可补充一定量的血浆以改善凝血功能，同时积极补充白蛋白以减轻低蛋白血症，有效避免出血风险和低蛋白血症。DPMAS+PE治疗后患者的HGB、PLT下降，可能与所用吸附材料及血浆分离器的膜生物相容性有关，也可能在治疗操作过程中由于血液在体外循环的机械损失有关，造成红细胞、血小板的破坏[13]，但是没有明显出血、溶血等严重不良事件发生。DPMAS+PE治疗对血清电解质及Cr、BUN未见明显影响，提示其安全性良好，与既往研究结果相符[14]。

在DPMAS+PE治疗过程中笔者发现一些不良反应，包括一过性血压下降、皮疹、皮肤瘙痒等，其中一过性血压下降与血液引流出体外循环有关，经补充复方氯化钠注射液后血压迅速恢复正常;皮疹、皮肤瘙痒等考虑与过敏反应相关，DPMAS灌流器吸附材料的包膜与血液接触时激活补体，产生血管活性物质，会导致患者发生过敏反应，一般在使用小剂量糖皮质激素后症状均能缓解。其他胸闷、呕吐等症状考虑主要与原发病相关[15-16]。而使用PE的患者不良反应发生率相对较高，尤其是较高的过敏反应、枸橼酸盐反应，差异有统计学意义（χ2=4.932，P=0.026），但两组患者均未出现大出血、DIC、电解质紊乱等严重的不良反应。

综上所述，双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗作为一种新的非生物型人工肝组合方式，可取得与血浆置换相似的治疗效果，由于双重血浆分子吸附联合低容量血浆置换治疗减少血浆的用量，在一定程度上可减少出现输血感染、血浆过敏等不良反应机会，是一种安全、有效的人工肝治疗手段，能为更多的肝衰竭和高胆红素血症患者及时提供人工肝支持治疗。

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（收稿日期：2021-02-04）