基于经皮肝穿刺胆道引流的不同退黄方案在恶性梗阻性黄疸治疗中的效果评价

胥丹　韩保俊　黄凤德　蒲羽

[關键词] 恶性梗阻性黄疸;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;异甘草酸镁;肠内营养乳剂（TPF-T）;经皮肝穿刺胆道引流术

[中图分类号] R657.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0006-05

The evaluation of the therapeutic effect of different removing jaundice schemes based on PTBD in the treatment of malignant obstructive jaundice

XU Dan   HAN Baojun   HUANG Fengde   PU Yu

Department of Hepatobiliary Surgery， Sichuan Mianyang 404 Hospital， Mianyang   621000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effects of different jaundice retreat schemes based on percutaneous transhepatic cholangiography and drainage in the treatment of malignant obstructive jaundice. Methods Ninety patients with malignant obstructive jaundice were selected from January 2016 to December 2020 and divided into the SAMe-support group （n=30）， the MgIG-support group （n=30） and the SAMe-MgIG group （n=30） according to the order of admission. After percutaneous transhepatic cholangiography and drainage， the SAMe-support group and the MgIG-support group were treated with additional adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection， respectively， on the basis of bile reinfusion and enteral nutrition emulsion （TPF-T） support. The MgIG group were given both adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection，without bile reinfusion and nutritional support. The changes in liver biochemistry （ALT， GGT， TBIL， PA， ALB） and inflammation indicators （TNF-α， IL-6） before and after treatment， and drainage time were compared among the three groups. Results After 2 weeks of treatment， ALT， GGT， TBIL， TNF-α， IL-6 in the three groups were decreased significantly， while PA and ALB were increased significantly. There were no significant differences in ALT， GGT， TBIL， TNF-α and drainage time among the three groups（P>0.05）. The improvements of PA and ALB in the SAMe-support group were faster than those in the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group， with statistically significant differences （P<0.05）. The improvement of IL-6 in the MgIG-support group was faster than those in the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group，with statistically significant differences （P<0.05）. Further pairwise comparison indicated that there were no statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the MgIG-support group （P>0.05）.There were statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group， between the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group （P<0.05）. Conclusion There is no significant advantage in liver protection combination after PTBD. Single use of adenosylmethionine succinate or magnesium isoglycyrrhizinate is sufficient. Liver protection combined with enteral nutrition emulsion （TPF-T） and bile reinfusion promotes the simultaneous improvement of transaminase， bilirubin， inflammation and nutritional status.

[Key words] Malignant obstructive jaundice; Adenosylmethionine succinate; Magnesium isoglycyrrhizinate; Enteral nutrition emulsion （TPF-T）; Percutaneous transhepatic cholangiography and drainage

经皮肝穿刺胆道引流术（Percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）是恶性梗阻性黄疸术前引流的常用方式，具有创伤轻、可重复性、成功率及安全性高等优点[1-2]，能有效降低血清胆红素水平，改善高胆红素血症引起的病理生理改变[3]，但较长的引流时间不仅增加治疗费用，还可能因恶性病变的发展导致患者丧失手术切除机会。为促进肝功能恢复、缩短围术期准备时间，引流术后常輔以护肝治疗，丁二磺酸腺苷蛋氨酸及异甘草酸镁分属利胆类、抗炎类护肝药物，已有多项研究表明，两者各自在改善胆汁淤滞、减轻肝组织炎症方面起到积极的作用[4-5]，然而两者孰优孰劣，是否需要进一步配合其他治疗手段，目前尚无相关的综合性研究报道。本研究从多角度出发，综合比较PTBD后不同治疗方案的临床疗效，以期为恶性梗阻性黄疸的围手术期准备提供一定参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2020年12月四川绵阳四0四医院收治恶性梗阻性黄疸90例，按入院顺序依次分为SAMe-支持组、MgIG-支持组和SAMe-MgIG组，每组各30例，三组性别、年龄、梗阻部位、黄疸时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。三组术前谷丙转氨酶（ALT）、谷酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、前白蛋白（PA）、清蛋白（ALB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表2。

纳入标准：①符合恶性梗阻性黄疸诊断标准[6];②总胆红素≥300 μmol/L，或总胆红素≥200 μmol/L并同时具备以下一项或多项条件：年龄≥65岁、凝血酶原时间延长、肉眼黄疸时间≥2周、预估根治术后剩余肝体积（FPR）<30%、胆管炎、营养不良[7-8]。排除标准：①已有单一或多个脏器远处转移;②功能状态PS评分≥3分;③有严重心脑肺肾等合并症;④合并病毒性肝炎。本研究经医院医学伦理委员会讨论通过，所有患者治疗前均作详细沟通并签署相关医疗文书。

1.2 方法

入院后完善MRI/CT、肝功能、血常规等相关辅助检查，满足纳入标准者先进行PTBD;SAMe-支持组使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（海正药业公司，国药准字H20103110，规格：0.5 g/支）1.0 g，每日一次静脉输注，MgIG-支持组使用异甘草酸镁（正大天晴药业公司，国药准字H20051942，规格：50 mg/支）150 mg，每日一次静脉输注，两组患者每日胆汁不少于200 mL回输或回饮;肠内营养乳剂TPF-T（华瑞制药公司，国药准字H20040722，规格：200 mL/瓶）200 mL，每日2～3次口服。根据治疗前或治疗后每周营养风险筛查（NRS-2002）评分决定肠内营养乳剂TPF-T用量;SAMe-MgIG组则联合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及异甘草酸镁，不进行胆汁回输及营养支持;疗程2～4周。

1.3 观察指标

三组均在PTBD前、引流后1周及2周（部分病例包括引流后第3周和第4周）清晨抽取空腹静脉血，采用日立全自动生化仪检测ALT、GGT、TBIL、PA、ALB等肝生化指标，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测TNF-α、IL-6等炎症指标，记录PTBD前、引流后2周肝生化及炎症指标检验值。自引流后2周开始进行疗效评价，测算TBIL较前1周的递减率，若连续2周递减率超过30%[9]、或TBIL低于100 μmol/L，则达到减黄目标并进一步安排手术，记录三组PTBD术后的引流时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用t检验，三组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD检验，进一步两两比较采用Dunnett's T3检验;计数资料以构成比或率表示，采用χ2检验进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

所有患者PTBD均一次性穿刺成功，治疗期间无胆瘘、出血及管道脱落出现;17例（18.9%）出现胆管炎表现，经抗感染治疗后症状体征消失;3例（3.3%）引流量每日少于200 mL，再次置入第2根PTBD引流管，每日引流量均增至200 mL以上。护肝治疗期间，所有患者未出现过敏、心悸等不良反应。治疗2周后，共有77例（85.6%）达到减黄目标（37例TBIL低于100 mmol/L，40例TBIL高于100 mmol/L，但连续2周递减率超过30%），其中SAMe-支持组27例（90.0%），MgIG-支持组24例（80.0%），SAMe-MgIG组26例（86.7%）;其余13例经3～4周治疗后全部达到减黄目标。

2.2 三组肝生化及炎症指标比较

组内治疗前后比较，治疗2周后，三组ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6均明显下降，PA、ALB则明显回升，同治疗前数据比较，ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6、PA、ALB比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;三组之间比较，SAMe-支持组PA、ALB、TNF-α改善最快，MgIG组IL-6改善最快，SAMe-MgIG组ALT、GGT、TBIL改善最快，其中PA、ALB、IL-6比较，差异有统计学意义（P<0.05），ALT、GGT、TBIL、TNF-α比较，差异无统计学意义（P>0.05）;进一步两两比较，SAMe-MgIG组PA、ALB、IL-6分别与SAMe-支持组和MgIG-支持组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;SAMe-支持组和MgIG-支持组PA、ALB、IL-6比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 三组引流时间比较

SAMe-支持组、MgIG-支持组和SAMe-MgIG组引流时间分别为（16.07±3.88）d、（17.27±4.42）d和（15.67±3.54）d，三组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

梗阻性黄疸是由胆道机械性阻塞引发黄疸的一类疾病，胆管癌、胆囊癌及胰腺癌是其常见的恶性病因[10]，有别于良性病变多表现为急性发作的特点，恶性梗阻性黄疸起病隐匿，胆道不畅、胆汁淤滞多呈渐进式发展，机体由此产生的病理生理改变更为复杂、影响更为广泛，首先，随着胆腔内压的进行性升高，胆汁可经狄氏腔逆流入血，血清胆红素浓度不断上升，将直接破坏组织细胞的膜结构、并抑制细胞内线粒体功能，加之氧自由基等有害代谢产物的蓄积，导致肝肾等器官功能持续受损;其次，排入肠道的胆汁酸因胆道梗阻逐渐减少，而胆汁酸是构建肠道黏膜屏障和促进维生素K吸收的重要因素，肠道内胆汁酸的缺乏将造成肠道通透性增加、凝血因子合成减少，进而并发肠源性内毒素血症和凝血功能障碍;最后，随着机体内毒素水平的升高，Kupffer细胞增殖并释放大量TNF-α、IL-6等炎症因子，促使全身炎症反应发生发展，进一步损伤肝肾等组织器官。治疗的重点在于祛除原发病灶、重构引流通道，这也是恶性梗阻性黄疸获得根治性疗效唯一的途径，尽管术前是否减黄仍存有争议，鉴于上述因素可增加术后感染、肝肾功能恶化等风险[11]，对梗阻时间长、胆红素水平高、全身情况差者应进行术前减黄[9]。PTBD是一种微创的高位胆道引流方式，具有穿刺成功率高、操作费用低廉等优势，即使出现引流不畅（如每日胆汁引流少于200 mL，尤其伴有胆红素水平下降迟缓时），也能再次穿刺而获取双管通道，因此引流效果确切，此外，根治性手术后保留PTBD引流管还可维持胆道低内压，降低术后胆瘘的发生风险。但与其他胆道引流方式一样，PTBD不可避免的延长术前准备时间，由此可能延误根治性手术的最佳时机，所以如何在尽可能短的时间内达到改善肝功能和全身状态的目的，成为优化恶性梗阻性黄疸术前准备的关键。

目前，对具有减黄指征的病例，PTBD联合护肝治疗是其主要策略。护肝药物种类繁多，根据恶性梗阻性黄疸的病理生理特点，应首先选用能促进胆汁分泌及抑制炎症反应的种类。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是临床常用的利胆类护肝药物，是由蛋氨酸（又称甲硫氨酸）和三磷酸腺苷经腺苷蛋氨酸合成酶催化形成;在肝组织中，腺苷蛋氨酸主要通过三种作用机制实现护肝效用：一是转甲基作用，其代谢产物磷脂可提高肝细胞膜流动性，从而改善肝細胞的泌胆功能;二是转硫作用，可促进含硫化合物如谷胱甘肽、牛磺酸等的合成，进而增强肝细胞自身的解毒能力;三是转丙氨基作用，所产生的精胺和亚精胺能促进肝细胞复制、再生;此外，腺苷蛋氨酸还可通过上述机制间接发挥抗肝纤维化、抗抑郁等功效[12-13]，因此被广泛应用于不同病因导致的胆汁淤积性肝病和梗阻性黄疸的治疗[4，14]。异甘草酸镁是临床上常用的抗炎类护肝药物，是以天然甘草提炼的甘草酸为底物经催化、异构化所得的化学合成物，异甘草酸镁可直接降低肝内δ4-5-β还原酶活性，并与膜类固醇受体结合，发挥类固醇作用，还可通过对钙离子内流的调控间接或直接抑制磷脂酶A2活性，进而以减少炎症因子、超氧化物及一氧化氮的生成，因此具有强大的抗炎和膜稳定功能，多项研究表明，异甘草酸镁能有效减轻病毒性肝炎、手术、药物等因素所造成的肝损伤[15-17]。本研究中，三组病例分别或联合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和异甘草酸镁进行治疗，其转氨酶及胆红素均取得快速逆转，且无不良反应，证实两种护肝药物的有效性及安全性，对缩短围手术期准备时间能起到积极的作用，然而进一步比较发现，尽管SAMe-MgIG组转氨酶及胆红素恢复最快、术前引流时间也最短，但三组间差异无统计学意义，究其原因，可能与丁二磺酸腺苷蛋氨酸或异甘草酸镁同时具备（或兼备）抗炎、利胆功效有关，在恶性梗阻性黄疸的发生发展中，胆汁瘀滞是进一步引发炎症级联反应的重要因素，PTBD后无论使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸还是异甘草酸镁，都能从动因和过程两方面出发，同时实现快速降低转氨酶及胆红素的目的，因此，在PTBD后护肝药物的选择上，单独使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或异甘草酸镁完全满足需要，同时符合有效性及经济性的用药原则。

由于肠道内胆汁缺乏可导致肠源性内毒素血症和维生素K吸收障碍，外引流造成的胆汁丢失还可引发水盐电解质及消化功能紊乱，PTBD术后需要重视胆汁定时定量的回输（亦可回饮），一方面有助于控制全身炎症、维持水盐平衡及提升凝血功能，另一方面还可增进食欲、促进消化，有利于全身营养状况的改善。营养不良是恶性梗阻性黄疸常见的伴随症状，消瘦、低蛋白血症是其主要表现，营养不良不仅与食欲减退及消化紊乱有关，还涉及恶性体质、肝功异常等因素，尽管护肝加胆汁回输能从多种机制促进器官功能恢复，但此时若仅仅配合自由饮食，很难在短时间内实现营养状况的快速改善。多篇文献指出，早期营养支持（特别是免疫肠内营养支持），除了能纠正低蛋白血症、遏制体重下降，还能在一定程度上调节免疫应答、减轻炎症反应[18-19]。肠内营养乳剂（TPF-T）是一种免疫型肠内营养制剂，内含ω-3不饱和脂肪酸、核苷酸等免疫营养素，本研究SAMe-支持组和MgIG-支持组采用该制剂进行营养支持，与采用自由饮食的SAMe-MgIG组比较，两营养支持组各营养及炎症指标的恢复均快于非营养支持组，其中ALB、PA和IL-6的表现更为显著（P<0.05），这说明在基于PTBD的退黄治疗中，免疫肠内营养支持与护肝治疗同等重要，两者相辅相成，共同促进肝生化及炎症指标的整体改善。

综上所述，在外引流通畅和肝细胞功能健存的前提下，任意单用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或异甘草酸镁均能有效纠正恶性梗阻性黄疸的病理生理改变，若再配合免疫营养支持、胆汁回输等措施，可进一步促使肝功能和全身功能状态的恢复，为恶性梗阻性黄疸的手术实施、术后康复提供有力保障。

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（收稿日期：2021-02-27）