银杏内酯联合丁苯酞对大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者的疗效及神经功能的影响

梁燕飞　朱英标

[關键词] 银杏内酯;丁苯酞;大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中;神经功能;疗效

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0011-04

Impacts of ginkgolides combined with butylphthalide on the therapeutic efficacy and neurological function in patients with large artery atherosclerotic ischemic stroke

LIANG Yanfei   ZHU Yingbiao

Department of Neurosurgery， Lishui City People′s Hospital in Zhejiang Province， Lishui   323000， China

[Abstract] Objective To explore the impacts of ginkgolides combined with butylphthalide on the therapeutic efficacy and neurological function in patients with large artery atherosclerotic ischemic stroke. Methods A total of 200 patients with large artery atherosclerotic ischemic stroke diagnosed in our hospital from March 2017 to June 2019 were selected as the research objects. They were divided into the study group （n=100） and the control group（n=100） according to the random number table method. The control group was treated with butylphthalide， while the study group was treated with ginkgolides on the basis of the control group. The levels of hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， hematocrit （HCT），total cholesterol level （TC）， short-term and long-term outcomes of patients with large artery atherosclerosis and neurological function deficit scores of two groups of patients before and 15 days after treatment were recorded， respectively. Results After 80 days of medication， the scores of stroke scale （National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS） and modified Rankin scale （mRS） in patients of the study group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. The Barthel index （BI） in patients of the study group was significantly higher than those of the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of hs-CRP， IL-6， HCT and TC were compared between the two groups of patients（P>0.05）. After treatment， the levels of hs-CRP， IL-6， HCT and TC in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of brain derived neurotrophic factor （BDNF） in serum of both groups were significantly increased， while the levels of neuron specific enolase （NSE） and glial fibrillary acidic protein （GFAP） were significantly lower than those before treatment（P<0.05）. After treatment， BDNF levels in the study group were significantly higher than those in the control group， while NSE and GFAP levels in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Ginkgolides combined with butylphthalide can effectively improve inflammatory cytokines in patients with large artery atherosclerotic ischemic stroke， promote the recovery of neurological function， reduce the damage of neurological function， and is relatively safe. Therefore，it is worthy of application and promotion in clinic.

[Key words] Ginkgolide; Butylphthalide; Large artery atherosclerotic ischemic stroke; Neurological function; Therapeutic efficacy

卒中是导致人类死亡的主要疾病之一，在我国，卒中发病率及死亡率逐年上升[1]。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，约占脑卒中的80%左右，其特点主要表现为致残率高、发病率高、复发率高且恢复缓慢[2]，给患者家庭和经济带来严重负担。因脑卒中患者脑动脉代偿功能正常，在发病之前，没有任何征兆，不易被人们发现且重视，但发病后有部分患者因其认知不够导致发展为脑梗死，从而引起神经功能缺损，严重时甚至死亡[3]。相关研究表明，颅内缺氧、出血性转换梗死、血压升高等因素均可引起神经功能恶化[4]。

丁苯酞属于一种新药，它是由我国自主研发，其作用为抑制患者的炎症反应及维护线粒体功能，被广泛应用于脑卒中的治疗，且疗效显著[5-6]。早期，脑卒中患者采用阿替普酶静脉溶栓进行治疗已成为全球性的一种共识，对挽救患者生命，改善神经功能缺损，改善患者生存质量有一定的意义。但为了防止溶栓后出血，相关研究指出溶栓后24 h内不建议采用抗凝、抗血小板聚集药物，从而出现溶栓后24 h内的用药盲区[7-8]。目前临床上采用的治疗方法主要是采用丁苯酞單一药物进行治疗，但单一药物治疗存在一定的局限性，其效果不佳，易产生不良反应[9-10]。实验表明，银杏内酯注射液能抑制血小板活化因子受体，从而抑制血小板聚集[11]。本研究通过比较两组患者在治疗前后hs-CRP、IL-6、HCT、TC水平和大动脉粥样硬化患者近期、远期结局以及神经功能缺损评分，以探究其检测意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年3月至2019年6月间接诊的200例大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：①临床上诊断为大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中者;②患者及家属同意并签署知情告知书;③无其他严重功能障碍者。排除标准：①患有影响神经功能评估的精神或神经疾病者;②患有严重性疾病者，如肾功能衰竭、肝脏疾病等;③对银杏内酯过敏者;④不同意签署告知同意书的患者。将其随机分为研究组和对照组，每组各100例，其中对照组男46例，女54例，年龄43～69岁，平均（57.20±4.70）岁;研究组男43例，女57例，年龄46～65岁，平均（55.60±2.90）岁。两组的年龄、性别等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

1.2 方法

对照组：给予患者丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050298）单一药物治疗，每次给予0.20 g口服，空腹服用，4次/d。连续用药15 d。

研究组在对照组的基础上联合银杏内酯注射液（成都百裕制药股份有限公司，国药准字Z20110035）6 mL加入到250 mL生理盐水中，进行静脉滴注，1次/d，连续用药15 d。

1.3 观察指标

①检测治疗前后超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、红细胞压积（HCT）、总胆固醇（TC）水平变化。②所有患者分别于治疗前、治疗后10 d、80 d通过卒中量表（NIHSS）进行评分并记录;治疗后10 d、80 d进行改良Rankin量表（mRS）评分，检测Barthel（Bl）指数。观察患者治疗前后NIHSS评分情况。③收集患者治疗前后外周血样本，神经营养因子（BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）神经功能指标水平均应用酶联免疫吸附法检测。

1.4 评价标准

NIHSS评分标准[12]：根据卒中评分量表进行评价，共包含认知、语言、运动、视野、感觉等15项内容，每项0～1分，满分15分，分数越高，表明病情越严重。

mRS评分标准[13]：采用改良Rankin评分量表进行评价，0分：症状完全消失;1分：有轻微症状，但不影响正常工作生活;2分：轻度残障，但生活可以自理;3分：中度残障，生活不能完全自理，但可行走;4分：重度残障，无法正常行走;5分：严重残障，卧床不起，大小便失禁;6分：死亡。

BI指数评分标准[14]：根据日常生活活动能力评分量表进行评价，共包含吃饭、洗澡、穿衣、修饰等十项内容，每项10分，共100分，评分越高，表明生活活动能力越强。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NIHSS、mRS、BI指数评分比较

研究组患者用药80 d后的NIHSS评分、mRS评分较对照组明显降低（P<0.05），研究组患者BI指数明显高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后hs-CRP、IL-6、HCT、TC水平比较

治疗前，两组患者hs-CRP、IL-6、HCT、TC浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，研究组hs-CRP、IL-6、HCT、TC浓度明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后神经功能水平比较

治疗后，两组患者血清中BDNF水平均显著提高，与治疗前比较，NSE、GFAP水平明显降低（P<0.05），治疗后，研究组BDNF水平明显高于对照组，研究组NSE、GFAP水平明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者不良反应比较

研究组不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

目前研究表明，随着我国老龄化日益加重，脑卒中的发病率也逐年上升[15]。因此对于脑卒中相关研究就显得十分必要，但受各方面因素的影响，溶栓治疗不適用于绝大多数脑卒中患者。因此对药物和治疗方案的选择显得尤为重要，对改善患者神经功能缺损具有重要意义[16-17]。

丁苯酞主要成分是d1-3n-正丁基苯酞，它能保护线粒体结构和功能，从而促进能量代谢，重新构建缺血区微循环，增加脑组织微血管数量，改善脑缺血症状，缩减梗死面积。另外，丁苯酞可影响花生四烯酸代谢，促进一氧化氮释放和微循环改善，帮助减少自由基形成和过氧化产物的堆积[18]。

银杏内酯是从银杏叶中提取的活性成分，它是由银杏内酯A、B、C及白果内酯等组成，均属于二萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗凋亡活性及保护胶质细胞、微血管的作用[19]。在脑卒中的治疗中可以改善患者的神经功能。银杏内酯注射液因具有活血化瘀、通经活络等作用，常被用于治疗中风患者半身不遂、言语蹇涩、肢体麻木等症状，是中风患者在中医上治疗的首选药物。白果内酯可抑制氨基酸的释放，促进线粒体的呼吸，进而满足胶质细胞与神经元对能量的需求，达到保护神经的作用。另外，白果内酯有助于血管内皮细胞生长，抑制分泌炎症介质，从而达到修复神经功能的目的[20]。相关资料显示，其注射液具有调节多条代谢的作用，能够在缺血再灌注啮齿动物模型中发挥神经保护作用[21]。

本研究通过比较两组患者在治疗前后hs-CRP、IL-6、HCT、TC水平和大动脉粥样硬化患者近期、远期结局及神经功能缺损评分，以探究其检测意义。研究结果表明，采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者用药80 d后的NIHSS评分、mRS评分较采用丁苯酞单一药物治疗患者明显降低，采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者BI指数较采用丁苯酞单一药物治疗患者明显升高。治疗前，两组患者hs-CRP、IL-6、HCT、TC水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者hs-CRP、IL-6、HCT、TC水平明显低于采用丁苯酞单一药物治疗患者。治疗后，两组患者血清中BDNF水平均显著提高，与治疗前比较，NSE、GFAP水平明显降低，治疗后BDNF水平比较，采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者的BDNF水平明显高于采用丁苯酞单一药物治疗患者，NSE、GFAP水平比较，采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者的NSE、GFAP水平明显低于采用丁苯酞单一药物治疗患者。采用丁苯酞联合银杏内酯多药治疗患者不良反应发生率为3.00%，明显低于采用丁苯酞单一药物治疗患者的12.00%。

综上所述，通过采用银杏内酯联合丁苯酞治疗大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者可明显提高炎性细胞因子，促使神经功能恢复，降低神经功能损伤，提高其安全性，具有临床应用价值，值得推广。

[参考文献]

[1] 张艾嘉，王爽，王萍，等.缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（5）：227-240.

[2] 戴玥，郑佳，郑黎强.抗氧化物质和自由基产物与脑卒中关系的研究进展[J].实用医学杂志，2019，35（3）：489-491.

[3] 陈渺，申艳佳，杨冉，等.间充质干细胞源性外泌体应用于缺血性脑卒中后修复治疗研究进展[J].药学学报，2020，55（10）：2306-2313.

[4] AlKasab S，Derdeyn CP，Guerrero WR，et al.Intracranial large and medium artery atherosclerotic disease and stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2018，27（7）：1723-1732.

[5] 侯娇玉，阚波，高成恩，等.丁苯酞氯化钠注射液治疗急性期脑梗死的疗效[J].中国老年学杂志，2019，39（13）：3115-3117.

[6] 侯园园，梁志刚，孙旭文.丁苯酞对缺血性脑卒中的保护机制及治疗研究进展[J].医学综述，2018，24（19）：3841-3846.

[7] He Y，Zhu Z，Guo D，et al. The U-shaped relationship between serum methylene tetrahydrofolate reductase and large-artery atherosclerotic stroke[J].Curr Neurovasc Res，2019，16（1）：82-88.

[8] 樊文香.缺血性脑卒中的机制研究进展[J].中国药科大学学报，2018，49（6）：751-759.

[9] 李洁，覃铁和，王首红，等.注射用前列地尔干乳剂联合丁苯酞软胶囊对重症缺血性脑卒中患者神经功能、炎症因子及凝血功能的影响[J].中国药房，2018，29（8）：1087-1090.

[10] 呼格吉乐，丛殿宝，张建辉，等.阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集联合丁苯酞治疗高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中的疗效[J].中国老年学杂志，2019，39（21）：5183-5186.

[11] 李聪，代英杰，郭东，等.银杏内酯注射液联合阿替普酶治疗大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的临床观察研究[J].中风与神经疾病杂志，2017，34（8）：729-731.

[12] 杨光，程越朋，孙鑫.银杏内酯联合丁苯酞对急性脑梗死患者神经功能缺损及炎症介质的影响[J].心脑血管病防治，2019，19（4）：363-365.

[13] 陈平，王兵，廖泉，等.阿托伐他汀对慢性硬膜下血肿患者钻孔术后的影响[J].中国现代医生，2020，58（9）：4-6，10.

[14] 李聪，代英杰，果巍，等.银杏内酯注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床对照研究[J].药物评价研究，2017，40（6）：764-768.

[15] 张佳琪，王迪，朱雨岚.血管内皮生长因子与缺血性脑卒中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2019， 21（4）：446-448.

[16] Intharakham K，Beishon L，Panerai RB，et al.Assessment of cerebral autoregulation in stroke：A systematic review and meta-analysis of studies at rest[J].J Cereb Blood Flow Metab，2019，39（11）：2105-2116.

[17] 李韵歆，刘振权，李月，等.缺血性脑卒中神经血管单元的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2019，21（2）：217-220.

[18] 刘舒，李永秋，刘桂玲，等.奥拉西坦联合丁苯酞软胶囊对卒中后血管性痴呆患者神经功能及血清脑源性神经营养因子水平的影响[J].中国慢性病预防与控制，2019， 27（7）：538-541.

[19] 周黎，项予良，郭昭婷，等.银杏内酯注射液对比丁苯酞注射液治疗大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的最小成本分析[J].中国药房，2020，31（18）：2235-2239.

[20] 廖祥明，肖小六，钟振洲，等.银杏内酯注射液对急性缺血性脑卒中的临床疗效及其神经功能保护作用[J].中成药，2018，40（12）：2815-2817.

[21] 冯红选，桂千，吴冠会，等.银杏二萜内酯葡胺注射液联合阿司匹林治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的临床疗效[J].中国老年学杂志，2020，40（15）：3158-3161.

（收稿日期：2021-01-29）