乌司他丁联合痰热清治疗重症肺炎的临床疗效

2017-05-20雷劲沛曾维礼万珍吴什燕

中国医药科学 2017年5期

雷劲沛?曾维礼?万珍?吴什燕

[摘要] 目的探討乌司他丁联合痰热清治疗重症肺炎的临床疗效。方法将2011年11月～2015年12月在开平市中心医院急诊科住院的68例重症肺炎患者随机分为3组，分别为常规治疗组（吸氧、必要时机械通气、抗感染、化痰、止咳、平喘、改善循环、营养支持、指导功能锻炼、指导饮食等对症支持治疗，n=21）、痰热清组（常规治疗+痰热清注射液20mL加入生理盐水250mL静脉滴注，qd，n=23）和联合组（常规治疗+痰热清注射液20mL加入生理盐水250mL静脉滴注，qd + 注射用乌司他丁20万单位加入生理盐水500mL静脉滴注，q12h，乌司他丁连续使用1周后停用，n=24），各组均连续治疗至患者出院（治疗疗程一般14d），比较治疗前后临床症状、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、呼吸频率（RR）、氧分压（PaO2）、氧饱和度（SatO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、死亡病例、平均住院天数。结果各组治疗后临床症状较治疗前均有所改善，联合组较其他两组改善更为明显（P<0.05）。结论乌司他丁联合痰热清治疗重症肺炎比单用痰热清常规治疗以及常规治疗临床效果更显著、更利于患者的康复、更能减少死亡率、更能缩短平均住院天数，并有良好的耐受性。

[关键词] 重症肺炎；痰热清；乌司他丁；心功能分级；急性肺损伤

[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）05-22-05

[Abstract] Objective To explore the clinical curative effect of Ulinastatin combined with Tanreqing in treatment of severe pneumonia. Methods 68 cases of severe pneumonia cured in emergency department of Kaiping Central Hospital from November 2011 to December 2015 were selected and randomly divided into conventional treatment group（Oxygen inhalation， mechanical ventilation if necessary， anti infection， eliminating phlegm， relieving cough and asthma， improving circulation， nutrition support， guidance function exercise， Diet and other symptomatic supportive treatment， n=21）， Tanreqing group（conventional therapy + Tanreqing Injection 20mL plus normal saline 250mL intravenous drip， qd， n=23） and joint group（conventional therapy + Tanreqing Injection 20mL plus normal saline 250mL intravenous drip， qd， injection of ulinastatin 200 thousand units plus saline 500mL for intravenous drip， q12h， ulinastatin 1 weeks after discontinuation of continuous use， n=24）. All patients were discharged to the hospital（14 days）. Clinical symptoms， white blood cell count（WBC）， C reactive protein（CRP）， respiratory rate（RR）， oartial pressure of oxygen（PaO2）， oxygen saturation（SatO2）， oxygenation index（PaO2/FiO2）， mortality， average length of stay before and after treatment were compared. Results The clinical symptoms were improved after treatment in each group. The improvement of combined group was more obvious in the combination group （P<0.05）. Conclusion Compared with the single conventional therapy and conventional therapy with Tanreqing， Ulinastatin combined with Tanreqing in treatment of severe pneumonia has more significant curative effect. It is more conducive to the rehabilitation of patients. It can reduced mortality， and shorter average length of stay. It is well tolerated.

[Key words] Severe pneumonia； Tanreqing； Cardiac function classification； Acute lung injury

重症肺炎（severe pneumonia，SP）是由肺组织（细支气管、肺泡、间质）炎症引起的全身炎症反应综合征，是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征最重要诱发因素，可引起器官功能障碍甚至危及生命，文献报道病死率达30%～50%[1]。目前认为除病原微生物对肺组织的直接侵犯外，受侵袭机体持续释放TNF-ix、IL-1、IL-6、IL-8、内皮素、组胺等炎性递质诱发产生的免疫炎性瀑布式级联反应是导致肺实质或间质弥漫性炎症及多器官功能障碍综合征的重要病理生理机制[2]。乌司他丁是从人尿液中提取而制成的糖蛋白，对人体多种水解酶具有抑制作用，同时还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制炎

性介质的过度释放，有效减少损伤因子对机体的损伤。痰热清注射液具有清热解毒、抑菌、抗炎、清除自由基、增强机体免疫功能的作用。基于此，本研究旨在探讨常规抗感染治疗外，辅以乌司他丁联合痰热清治疗重症肺炎的临床疗效，并报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入选标准（1）对选取2011年11月～2015年12月在开平市中心医院急诊科住院的重症肺炎患者；（2）所有患者诊断均符合美国感染疾病协会/美国胸科学协会2007年联合制定重症肺炎的相关标准；（3）年龄50～70岁。排除标准：肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎、中重度肺动脉高压等。

1.1.2 心功能分级及急性肺损伤定义心功能分级（采用美国纽约心脏病学会（NYHA）1928年提出的一项分级方案）按活动能力分级。Ⅰ级：患者患有心脏病但体力活动不受限制。平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难、心绞痛等症状。Ⅱ级（轻度心衰）：体力活动轻度受限。休息时无自觉症状，一般的活动可出现上述症状，休息后很快缓解。Ⅲ级（中度心衰）：体力活动明显受限。休息时无症状，轻于平时一般的活动即引起上述症状，休息较长时间后方可缓解。Ⅳ级（重度心衰）：不能从事任何体力活动。休息时亦有心衰的症状，体力活动后加重。急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。随机选符合标准病例中的68例，将其随机分为常规治疗组、痰热清组和联合组（本试验随机分组经过医院伦理委员会支持），三组年龄、性别构成、体重指数（BMI）、吸烟指数、心功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 重癥肺炎诊断标准符合美国感染疾病协会/美国胸科学协会2007年联合制定的相关标准。主要标准：（1）需要有创机械通气；（2）感染性休克需要血管收缩剂治疗。次要标准有：（1）呼吸频率≥ 30次/min；（2）氧合指数（PaO2/FiO2）≤250；（3）多肺叶浸润；（4）意识障碍/定向障碍；（5）氮质血症（BUN≥7mmol/L）；（6）白细胞（WBC）减少（<4×109/L）；（7）血小板减少（血小板<10.0×109/L）；（8）低体温（T<36℃）；（9）低血压，需要强力的液体复苏。符合1项主要标准或3项次要标准以上者可诊断为重症肺炎[3]。

1.2.2 药物简介痰热清注射液（上海凯宝药业股份有限公司，Z20030054，规格：10mL/支），主要成份：黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘。辅料：丙二醇。适应证：清热、化痰、解毒，用于风温肺热病痰热阻肺证，症见：发热、咳嗽、咯痰不爽、咽喉肿痛、口渴、舌红、苔黄；肺炎早期、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作以及上呼吸道感染属上述证候者。禁忌证：（1）对本品、醇类过敏或过敏体质者禁用；（2）老人伴有肝肾功能不全者禁用；（3）严重肺心病伴有心衰者禁用；（4）有表寒证者忌用。

注射用乌司他丁（商品名：天普洛安，广东天普生化医药股份有限公司，H19990134，规格：10万IU/支）。主要成份为乌司他丁，为人尿中分离精制的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂。适应证：本品适用于：（1）急性胰腺炎；（2）慢性复发性胰腺炎；（3）急性循环衰竭的抢救辅助用药。禁忌证：对本品过敏者禁用。

1.2.3 治疗方法常规治疗组（吸氧、必要时机械通气、抗感染、化痰、止咳、平喘、改善循环、营养支持、指导功能锻炼、指导饮食等对症支持治疗，n=21）、痰热清组（常规治疗+痰热清注射液20mL加入生理盐水250mL静脉滴注，qd，n=23）和联合组（常规治疗+痰热清注射液20mL加入生理盐水250mL静脉滴注，qd + 注射用乌司他丁20万单位加入生理盐水500mL静脉滴注，q12h，乌司他丁连续使用1周后停用，n=24），各组均连续治疗至患者出院（治疗疗程一般14d），比较治疗前后临床症

状、WBC计数、C 反应蛋白（CRP）、呼吸频率（RR）、氧分压（PaO2）、氧饱和度（SatO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、死亡病例、平均住院天数。

1.2.4 疗效判定标准（1）显效：患者的咳痰、咳嗽及胸痛症状明显好转，肺部湿啰音体征减少甚至消失，病情5d内好转；（2）有效：胸痛气促、发热、咳嗽等症状得以有效改善，病情 6～10d内好转；（3）无效：治疗超过 10d，症状无任何改善。

1.3 统计学方法

采用SPSS 15.0 统计软件对所有数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，进行方差齐性检验，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），两两比较采用t检验，计数资料以n/n表示，采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者临床症状、WBC、CRP、RR、PaO2、SatO2、PaO2/FiO2、死亡病例、平均住院天数等比较，三组治疗后临床症状比治疗前均明显改善（P<0.05）；联合组较其他两组改善更为明显（P<0.05）。三组治疗后临床症状、死亡病例、平均住院天数等的比较，联合组临床显效效果较其他两组明显，死亡病例较其他两组少，平均住院天数较其他两组短，见表2。三组治疗前后WBC、CRP、RR比较，差异无统计学意义，治疗后痰热清组较常规治疗组各项指标明显改善，P=0.023；联合组较痰热清组各项指标明显改善，P=0.011；三组比较有统计学意义（P<0.05）。见表3。各组治疗后的PaO2、SatO2、PaO2/FiO2较治疗前均有所改善，联合组较其他两组改善更为明显（P<0.05），见表4。

3 讨论

重症肺炎引发全身性炎症反应的主要病理生理基础是以白细胞介素（interleukin，IL）6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子為代表的多种炎性介质的生成及由此产生的瀑布式级联反应[4]。早期的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）反应是指各种感染或非感染性的因素作用于机体引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活而产生的一种病理生理状态。调控机体的免疫反应，及时有效地阻断SIRS向代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）、多器官功能障碍综合症（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和多脏器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）发展是危重病患者治疗成功的关键环节[5]。

乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，是广谱蛋白水解酶抑制剂，乌司他丁除了对丝氨酸蛋白酶具有抑制作用之外，同时还具有抑制炎症介质过度释放、减少炎性细胞因子表达、改善患者细胞免疫功能等多种药理作用，从而保护患者的脏器功能，属于内源性炎性抑制因子，成为近年来治疗胰腺炎和脓毒症的热门药物，并可能改善这些患者的预后[6]，多被学者用于严重感染领域，能够抵抗细胞感染，使细胞和组织得到保护，对人的微循环、组织灌注等有很好的改善作用，可以明显降低TNF-α、IL-6和IL-8水平，使其炎症因子的释放受到抑制，阻止细胞炎症因子与白细胞之间的相互作用，有效阻断急性肺损伤的进展，减少炎症对肺功能的损害，其作用机制可能与乌司他丁能够使机体内毒素刺激巨噬细胞释放TNF-α减少及抑制弹性蛋白酶而使肺泡上皮细胞的损失减轻等因素有关。通过抑制炎症介质的产生和释放，保护血管内皮，改善毛细血管通透性、组织低灌注和微循环，保护脏器功能，有效降低急性感染患者的病死率。目前学者认为：无论上游免疫调控如何复杂，过度炎症反应造成的损害最终是通过吞噬细胞释放氧自由基、水解蛋白酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等各种具有直接细胞毒性的炎性介质实现的，拮抗这些“下游”的炎性介质可望能够对细胞提供最直接和有效的保护[7]。而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应[8]。通过学者们的不断研究和探讨，近年来有相关报道表明，通过对患者的炎症因子进行抑制，可以减少白细胞被过度激活的情况，同时减轻患者机体受到的损伤，使疾病的进展得到有效的控制[9]，乌司他丁对于重症肺炎的治疗作用，分析原因，与乌司他丁的抑制炎症作用有关，同时其可以有效降低疾病对脏器的不良刺激，从而对肺部状态及炎症控制发挥出明显的作用[10-11]。

痰热清注射液是由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花和连翘组成的中药制剂。黄芩的有效成分黄芩苷具有清热解毒、抑菌、抗炎、清除自由基、增强机体免疫功能的作用。熊胆有解毒、抑菌、镇咳、祛痰、平喘等作用。山羊角药性同羚羊角相近，性寒，具有平肝熄风、清热解毒等作用。金银花、连翘有广谱抑菌、抗病毒的双重作用，对呼吸道致病菌有明显的抑制作用。全方五味相互配合，共奏清热、解毒、化痰之功，主治痰热阻肺证，药效学实验显示其具有抑菌、抗炎、抗病毒、化热、止咳等作用，痰热清注射液目前已广泛应用于呼吸系统感染性疾病（痰热阻肺证），并已显现出良好的疗效及安全性[12]。体外抑菌试验表明，痰热清注射液对呼吸道致病菌如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等有明显抑制作用[13]，对由细菌内毒素所致产生的发热症状具有非常理想的控制作用，可以使白细胞的浸润率明显降低并对吞噬细胞的生理功能进行有效抑制，从而使内毒素对机体的损害程度明显减轻，可以使痰液充分稀释而迅速彻底排出体外，使通气功能得到显著改善，使咳喘等症状表现明显减轻[14]，因此痰热清注射液可用于慢性呼吸道疾病、尤其是呼吸道感染性疾病的治疗[15]。大量研究证明中西医结合治疗呼吸道感染性疾病，疗效显著增加[16]。

乌司他丁联合痰热清使用有协同抑菌、抗炎、清除自由基、增强机体免疫功能的作用。本研究结果表明乌司他丁联合痰热清治疗重症肺炎比单用痰热清常规治疗以及常规治疗临床效果更显著、更利于患者的康复、更能减少死亡率、更能缩短平均住院天数，并有良好的耐受性。可作为一项常规治疗措施加以临床推广应用。

[参考文献]

[1] 李娜，孟江萍.血必净对重症肺炎患者的疗效分析[J].中国生化药物杂志，2014，5（34）：61-63.

[2] Koga Y，Fujita M，Tsuruta R，et a1.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive superoxide anion radical generation in blood，oxi-dative stress，early inflammation，and endothelial injury in fore-brain isehemia/reperfusion rats[J].Neurol Res，2010，32（9）：925-932.

[3] 葛均波，徐永辉.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：41-45.

[4] 吴静华.血必净注射液佐治老年重症肺炎并呼吸衰竭的临床疗效及对炎性因子的影响[J].医学综述，2015，21 （22）：4166-4168.

[5] 中国医师协会急诊医师分会.中国急诊感染性休克临床实践指南[J].中国急救医学，2016，36（3）：193-206.

[6] 林朱森，王金鹏，刘树元，等.乌司他丁对严重脓毒症和感染性休克患者氧化应激水平的影响[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2016，11（4）：383-385.

[7] 脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组.乌司他丁，α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症——一种新的免疫调理治疗方法的临床研究[J].中华医学杂志，2007，87（7）：451-457.

[8] 姚咏明.创伤感染并发症免疫功能障碍及其诊治的若干问题[J].中华外科杂志，2009，47（1）：37-39.

[9] 杨家清，孔祥林，杨福海.乌司他丁佐治成人重症肺炎并对炎性因子与细胞免疫功能的影响[J].临床肺科杂志，2015，20（11）：2076-2079.

[10] 王辉，韩芳.乌司他丁对多发伤患者炎症反应的抑制作用[J].中国临床药理学杂志，2013，7（7）：498-500.

[11] 孔繁静.乌司他丁对重症急性胰腺炎全身炎症反应的抑制作用及对疗效的影响[J].山西医药杂志，2015，l（1）：27-29.

[12] 杨红梅，杨进，陈斯宁，等.痰热清注射液治疗痰热阻肺型特发性肺纤维化合并感染的疗效观察[J].中医药通报，2016，l5（4）：49-51.

[13] 刘宪俊，陈弼沧，柯明远，等.痰热清注射液的药敏试验[J].中国中医急症，2006，15（7）：771.

[14] 李海珍.痰热清与热毒宁治疗上呼吸道感染的疗效对比[J].东南国防医药，2014，16（4）：423-424.