原发性甲状旁腺功能亢进高钙危象所致急性胰腺炎1例报道及文献复习

虞曼青 傅晓丹 季伟琴 张险峰 俞灵莺

患者 女，48岁。2019年12月3日因“胸闷、心悸5 d，腹痛4 d”收治入浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院。患者5 d前因胸闷、心悸就诊于外院，查血清钙4.33 mmol/L，诊断为高钙血症，急诊血液透析治疗后出现上腹部疼痛，呈持续性锐痛，向后背部放射，伴恶心无呕吐，并逐渐发展至全腹痛，查血淀粉酶进行性升高（最高达2 226 U/L），考虑为高钙危象、急性胰腺炎，予以抑酸抑酶等治疗后，腹痛较前缓解，血液透析治疗期间出现头痛，伴发热，最高38.6℃，后转至本院就诊。既往史：慢性肾功能不全（CKD 3期，病因不明）、肾性贫血病史13年余，肾性高血压9年余，长期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/次，1次/d，血压控制可；患有痛风、子宫肌瘤病史；青霉素皮试阳性。个人史和生育史无殊，母亲有高血压病史。入院查体：体温37.4℃，血压106/55 mmHg，呼吸20次/min，脉搏80次/min，氧饱和度 99%；上腹部、右下腹明显压痛，麦氏点可疑阳性，双肾区叩痛（+），余查体无殊。入院前（11月29日）外院辅助检查：血清钙离子4.33 mmol/L，尿素 25.03 mmol/L，肌酐 318.8 μmol/L，尿酸 682 μmol/l，淀粉酶 2 226 U/L，脑钠肽（BNP）1 585 pg/ml。入院后完善相关检查，血常规：WBC 8.0×109/L，中性粒细胞84.2%，CRP 153 mg/L，ESR 63 mm/h；生化：白蛋白 31.3 g/L，尿素 16.18 mmol/L，肌酐 173 μmol/L，尿酸 116 μmol/L，葡萄糖7.65 mmol/L，β- 羟丁酸 577 μmol/L，血清钙离子3.83mmol/L，无机磷1.60mmol/L，血淀粉酶484 U/L；甲状腺功能：游离T34.96 pmol/L，游离T439.11 pmol/L，促甲状腺素 0.009 mIU/L；贫血 5项：促红细胞生成素61.93 IU/L，抗内因子抗体1.03 kAU/L，铁蛋白 265.14 μg/L；尿 肾功能：尿微量白蛋白102.20 mg/L，尿微量白蛋白/肌酐63.9 mg/mmol，尿白蛋白/尿肌酐564.66 mg/G；血培养：无细菌生长；Fib 3.37 g/L，D- 二聚体 8 410.0 μg/L；维生素 D 3 μg/L，骨代谢标志物：骨钙素214 ng/ml，β-胶原特殊序列＞6 000 pg/ml，总1型胶原氨基酸延长肽319 ng/ml，甲状旁腺激素（PTH）597 pg/ml。甲状腺超声检查示右侧甲状腺后方结节，考虑甲状旁腺来源可能，甲状腺右叶来源待排（图1）。泌尿系B超检查示双肾弥漫性回声改变。胸部CT检查示两肺多发炎性病变，建议抗炎治疗后复查；两侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全（右侧为著），心影增大伴心包稍厚，提示心功能不全可能；心腔内密度减低，考虑贫血可能、纵隔数枚淋巴结肿大。心脏超声检查示左心室偏大，主动脉瓣、二尖瓣略增厚，左心室舒张功能减退。颈部增强CT检查示甲状腺右叶后方结节，考虑甲状旁腺来源可能，甲状腺右叶来源病变待排，两侧胸腔积液。上腹部增强CT检查示符合胰腺炎改变，胰管轻度扩张，左侧肾上腺结合部饱满；同时见两侧胸腔积液伴左肺下叶肺组织部分膨胀不全，两肺感染。磁共振胰胆管造影示肝内胆管轻度扩张，左肝内小囊肿，胰腺炎，上腹部少量积液。诊断为高钙危象所致急性胰腺炎，予以静脉滴注0.9%氯化钠注射液2 000 ml及人血白蛋白 10 g（1次/d），肌肉注射依降钙素20 U（1次/8 h），静脉推注呋塞米针20 mg（1次 /d），静脉滴注头孢哌酮舒巴坦钠针2 g（1次/8 h）等治疗，辅以连续性血液透析替代治疗。但患者血钙下降不明显，波动于2.67～4.60 mmol/L。入院第5天加用唑来膦酸4 mg静脉滴注后血钙有显著下降，高钙血症得到控制。入院第6天患者胸闷、气急明显，肌钙蛋白进行性升高，最高达5.02 μg/L，BNP 19 200 pg/ml，心电图检查示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6导联 ST 段压低 0.03～0.05 mV，Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF 导联 T 波倒置，考虑高钙血症引起心肌损伤可能，但不除外非ST段抬高性心肌梗死，予以阿司匹林肠溶片、氯吡格雷各300 mg负荷量后，续贯阿司匹林肠溶片100mg、氯吡格雷75mg、富马酸比索洛尔片 5 mg（均 1次 /d），控制急性冠脉综合征，2 d后患者胸闷、气急症状好转。右侧甲状旁腺占位明确定位后，院内会诊后决定予以急诊右侧甲状旁腺腺瘤切除术，术后病理检查证实右侧甲状旁腺两枚甲状旁腺腺瘤。手术当天血钙降至2.45 mmol/L、PTH降至389 pg/ml，术后第3天血钙降至2.14 mmol/L，PTH 降至 22 pg/ml。患者出现双手明显抽搐，严重低钙血症，血钙最低1.64 mmol/L，考虑术后骨饥饿综合征，予以口服碳酸钙 D3片0.6 g（3次/d），骨化三醇0.25μg（3 次/d），静脉推注葡萄糖酸钙 1 g（2次/d），血钙仍难以上升到正常范围。患者拒绝血液透析后出院。出院后3个月随访，患者低钙血症仍未纠正，血肌酐进行性升高，截止2021年2月11日，患者血肌酐达584 μmol/L，已在进行连续性血液透析治疗。

图1 患者甲状腺超声检查所见（箭头示右侧甲状腺后方结节）

讨论 甲状旁腺功能亢进症是一组因甲状旁腺素分泌过多而导致骨质吸收及高钙血症引起的具有特殊症状和体征的临床综合征，可分为原发性、继发性、三发性以及假性4种类型。甲状旁腺疾病最常见的病理类型为单个甲状旁腺瘤（85%），其次为甲状旁腺增生（15%～20%），恶性肿瘤占比不足1%[1-2]。

原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism,PHPT）起病表现各异，较为常见的症状为骨痛、反复泌尿系结石。PHPT中以急性胰腺炎首发的病例较少。PHPT患者胰腺炎发病率为3.3%～8.1%，而印度学者Bai等[3]报道其发病率可高达18%。PHPT患者胰腺炎发病率不同，是因为PHPT的严重程度不同。在发达国家，基于对PHPT的早期诊断和无症状患者的早期识别，故PHPT患者的胰腺炎发病率更低[4-5]。当然，也有学者质疑急性胰腺炎与PHPT之间的关系，1950—1975年在Mayo诊所收治的1 153例PHPT患者中仅有17例（1.5%）患有胰腺炎，究其原因，也有可能是因为已对胰腺炎患者采取常规血钙筛查，筛查了一部分未合并急性胰腺炎的PHPT患者[4-5]。也有研究发现，PHPT中的慢性高钙血症可能不会引起外分泌胰腺功能障碍和慢性胰腺炎[6]。

高钙血症患者血钙升高，钙离子沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，导致胰腺消化、水肿甚至坏死。高钙血症易于形成胆管或胰管结石，引发慢性胰腺炎。急性胰腺炎时胰液外漏，胰周脂肪组织坏死释放脂肪酸与血钙结合，可导致血钙浓度降低，故血钙降低是病情严重的信号。重症胰腺炎常伴发低钙血症，若合并高钙血症则属罕见[7]。在排除假性血钙升高的情况下，应该考虑甲状旁腺功能亢进或者是肿瘤引起，因胰腺炎引起血钙下降不能代偿PTH异常升高引起的高钙血症，此时需要排查高钙血症的原因，完善甲状旁腺素等检测，以避免误诊或者漏诊甲状旁腺功能亢进症。PHPT临床表现缺乏特异性，在未监测血钙的情况下，易误诊为其他疾病，若未能早期识别的PHPT，可能会出现高钙危象进而威胁患者生命[8]。

胡亚等[9]研究发现，PHPT伴发胰腺炎发病率与PTH＞500 pg/ml有关，所以对于高钙血症患者尤其是高钙危象，PHPT患者需要警惕胰腺炎风险，做好预防保护措施。在基因研究方面发现，PHPT合并胰腺炎与丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型Ⅰ和囊性纤维跨膜传导调节蛋白基因的突变相关[10-11]，当然也有可能和钙敏感受体的突变有关[12]。若病因不明确时或者考虑家族遗传时，可以建议患者完善基因检测。

高钙血症和心肌损伤之间的影响机制尚未明确，高钙血症可能是引起心肌缺血再灌注的机制之一；而高钙血症缩短QT间期，也可能是急性高钙血症引起心肌损伤的机制之一。但慢性高钙血症影响心脏的机制可能存在差异，更倾向于是钙离子过多地沉积于心肌纤维、心瓣膜，引起二尖瓣钙化、冠状动脉内膜钙化诱发管腔狭窄，最终引起心肌损伤。

甲状旁腺术后出现骨饥饿综合征的患者不少。但本例患者骨饥饿、低钙持续时间长，程度较严重，原因尚不明确，推测可能的原因：（1）患者患有慢性肾功能不全，肾脏基础差，本次高钙危象、全身炎症性反应加剧肾脏损伤；（2）患者术前PTH异常升高，最高达2 856 pg/ml，骨破坏程度高。

综上所述，PHPT可导致高钙血症、高钙危象，而以急性胰腺为首发症状的病例少见。PHPT诱发的胰腺炎在疾病早期可能被胰腺炎引起的钙离子下降所掩盖，所以对胰腺炎患者需要常规行血钙筛查，避免误诊或漏诊高钙血症、PHPT。高钙危象对心肌损伤的机制有待未来有更深入的研究，而PHPT术后的骨饥饿综合征需要引起广大临床医生的关注。