原发性甲状旁腺功能亢进症并发高钙危象、急性肾损伤1例并文献复习

邱君克 黄晓庆 毛敏杰 汪彩红

患者 男，67岁。2020年12月6日因“抗结核治疗1月余，意识不清1 d”由建德市第二人民医院转入浙江大学医学院附属杭州市胸科医院。患者1月余前因外伤后发现胸腔积液至建德市第一人民医院就诊，肺部CT检查考虑右侧胸腔占位，完善术前准备后行右侧脓胸廓清术+胸膜纤维板剥脱术，术后病理检查提示为结核，遂转至建德市第二人民医院住院治疗，诊断为结核性胸膜炎，予利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗结核治疗，后因出现肝功能异常改为利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗结核，治疗1个月后出院，出院后不规律服用抗结核药物。12月4日因乏力、纳差再次于建德市第二人民医院住院治疗，血液检查血钠152 mmol/L、血肌酐 85 μmol/L。12 月 5 日中午患者出现嗜睡，予速尿针利尿处理，12月6日上午出现意识不清，呼之不应，血气检查提示pH 7.45，二氧化碳分压 38 mmHg，氧分压 70 mmHg，钾离子3.6 mmol/L，钠离子 186 mmol/L，乳酸2.4 mmol/L，为进一步治疗遂转至本院。

患者2003年因头部外伤行去骨瓣减压术，术后无明显后遗症。有抑郁症病史 1年，口服利培酮 1 mg，1次 /d，奥氮平2.5 mg，1次/d，治疗效果欠佳。入院体格检查：体温37.2℃，脉搏126次/min，呼吸24次 /min，血压 127/80 mmHg，意识不清，格拉斯哥评分8分，两侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，口唇不绀，颈软，颈静脉无怒张，右肺可闻及干湿啰音，左肺呼吸音粗，心率126次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肠鸣音可闻及，肝脾肋下未及，双下肢不肿，巴氏征未引出。

辅助检查：12月6日血生化：尿素氮12.10 mmol/L， 肌 酐 187.9 μmol/L，TBil 21.60 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，谷丙转氨酶 16 U/L，谷草转氨酶 41 U/L，钠 171.8 mmol/L， 钾 2.93 mmol/L，氯131.7 mmol/L，总钙 3.92 mmol/L；血气电解质：钠离子182 mmol/L，钙离子2.55 mmol/L；12月 8日血甲状旁腺素293.9 ng/L。12月 6日胸部CT检查：（1）两肺粟粒性病变，粟粒性肺结核可能；（2）右侧胸腔少量包裹性积液，以胸膜增厚粘连为主，并胸膜钙化，右下肺阻塞性肺炎、肺不张。头颅CT平扫：右侧颞叶术后软化灶，并脑水肿可能，右颞顶骨部分缺如，双侧基底核多发腔隙灶，老年性脑改变。入院诊断：（1）高钠血症；（2）高钙血症；（3）社区获得性肺炎；（4）结核性胸膜炎；（5）继发性肺结核？（6）急性肾损伤；（7）抑郁症。

患者入院后予5%葡萄糖注射液（杭州民生药业有限公司，批号：C2010201，规格：500 ml∶25 g）补液，温开水鼻饲降低血钠、血钙水平，哌拉西林他唑巴坦（美国Wyeth 公司，批号：AM2W/11/20067500）4.5 g/次，3次/d抗感染，利福平（重庆华邦制药有限公司，批号：20200181）0.45 g/次，1次/d，乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇片，杭州民生药业有限公司，批号：T20K005）0.75 g/次，1次/2 d，左氧氟沙星针（北京第一三共制药有限公司，批号：BX067N1）0.5 g/次，1次/d抗结核治疗，行腰椎穿刺检查，脑脊液压力 90 mmH2O，脑脊液生化：葡萄糖 5.09 mmol/L，乳酸脱氢酶35 U/L，钠 189.5 mmol/L，钾 3.29 mmol/L，氯164.0 mmol/L，腺苷酸脱氨酶0.8 U/L，脑脊液总蛋白0.54 g/L；脑脊液常规：WBC 1×106/L，涂片检查未见细菌，脑脊液隐球菌未见。12月8日头颅增强MRI检查提示：右侧顶、枕、颞叶软化灶，左侧基底核区陈旧性腔梗灶，老年性脑改变。甲状腺及甲状旁腺超声检查未见明显异常。经积极补液治疗后高钠血症、高钙血症纠正不明显，血清钠175.0 mmol/L，总钙3.72 mmol/L，12月9日开始予鲑鱼降钙素注射液（瑞士Future Health Pharma GmbH 公司，批号：SPR40，规格：1ml∶50 IU）50 IU/次，2次/d，床边持续血液滤过纠正电解质紊乱。12月10日患者呼吸急促、痰黏不易咳出，予行气管插管、机械通气。考虑患者意识障碍无好转，血钙下降不明显，因急性肾损伤同时需床边血液滤过治疗，12月15日予枸橼酸钠（成都青山利康药业有限公司，批号：A2089049，规格：200 ml∶8 g）体外抗凝下血液滤过治疗，经枸橼酸钠体外抗凝血液滤过治疗后患者血清总钙降至3.12 mmol/L，钙离子 1.35 mmol/L，患者能呼唤睁眼，刺痛时肢体屈曲，意识情况略有好转。12月16日再次行甲状旁腺超声检查见左侧甲状腺下极下方可见一1.5 cm×0.9 cm的低回声结节，边界清，甲状旁腺来源肿瘤可能性大。完善术前准备后于12月17日在全麻下行左侧下甲状旁腺切除术，术后病理检查提示：甲状旁腺腺瘤，散在囊性变，瘤体大小1.5 cm×1.5cm×0.8 cm，瘤旁见甲状旁腺组织，免疫组化结果：TTF-1（-），TG（-），Cyclin D1（+30%），CgA（+），Syn（+），CK8（少量 +），Ki67（+3%），CaT（-），详见图 1（插页）。12月18日患者因贫血输注红细胞悬液过程中出现全身皮疹，考虑过敏反应，予甲强龙（美国Pfizer公司，批号：DD4083）、氯雷他定片（上海拜耳医药有限公司，批号：JS13335）抗过敏治疗后皮疹逐渐消退。患者于12月19日上午神志转清，血清总钙2.43mmol/L，钙离子1.32 mmol/L。12月 20日复查血肌酐值 329.4 μmol/L，再次行枸橼酸钠体外抗凝下血液滤过治疗 48 h，12月 24日复查血清总钙1.86 mmol/L，钙离子 1.05 mmol/L，钠离子152.5 mmol/L，予静脉补充葡萄糖酸钙治疗（四川美大康华康药业有限公司，批号：20091716，规格：10 ml∶1 g），维持总钙和钙离子正常水平。12月25日开始脱机锻炼，并顺利拔除气管插管，复查血肌酐下降至130.7 μmol/L，予拔除血滤导管，12月28日复查血肌酐下降至115.3 μmol/L，12月29日转结核科病房继续治疗。患者住院期间血总钙变化、意识改变与各干预事件见图2。动态监测甲状旁腺激素水平如下：术前202.2 ng/L，切除后0 min 141.5 ng/L，30 min 32.7 ng/L，1 h 20.8 ng/L，2 h 12.1 ng/L，12月 18 日 1.3 ng/L，12 月23日18.7 ng/L，12月28日68.0 ng/L。根据患者甲状旁腺激素水平的动态变化和术后病理诊断结果，诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathy roidism,PHPT）。

图1 甲状旁腺腺瘤病理检查所示（肿瘤边界清楚，有纤维包膜，肿瘤细胞呈梁状、腺样、滤泡状排列，以主细胞为主，散在囊性变；HE 染色，×100）

图2 血总钙变化、意识改变与各干预事件

讨论 PHPT起病缓慢，有症状者可表现为屡发肾结石、骨痛、神经症症群等。近年来，PHPT的检出率越来越高，无症状患者的比例增高，可达50%～80%[1]。急性肾损伤是PHPT患者相对比较常见的并发症，而高钙危象在PHPT患者中的发生率仅为1%～2%[2]。本例患者1年前诊断为抑郁症，一直口服抗抑郁药，治疗效果欠佳，同时出现血钙升高，当时未引起重视，未再进一步检查。故临床中遇到合并有高钙血症的精神障碍患者须引起重视，注意鉴别引起高钙血症的原发性疾病。

在高钙血症常见病因中，PHPT和恶性肿瘤相关性高钙血症占90%以上，其他原因引起的高钙血症少见，包括一些内分泌疾病，如甲状腺功能亢进、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤以及某些肾上腺皮质功能不全等，其作用机制尚未完全清晰。30%的肉芽肿性疾病患者，包括结核病、结节病及组织胞浆菌病等，可出现高钙血症，主要因为在这些肉芽肿病变形成过程中，巨噬细胞产生内源性1,25-二羟基维生素D3，维生素D制剂和维生素A补充过多亦可导致高钙血症[3]。本例患者虽患有结核病，但经手术切除甲状旁腺肿瘤后高钙血症得到快速纠正，故不考虑由结核病所致。

高钙血症可使患者神经、肌肉兴奋性降低，表现为乏力、表情淡漠、腱反射减弱，甚至精神障碍、木僵和昏迷[4]。当患者血清钙＞3.75 mmol/L时，可严重威胁生命，称高钙危象[5]。目前已有文献报道因高钙危象而导致死亡的病例[6-7]。而高钠血症是由于血钠浓度过高造成高渗状态，导致细胞失水，特别是脑细胞失水，严重时亦可导致昏迷、死亡[8]。该患者昏迷时同时存在高钙血症和高钠血症，临床少见，并以高钠血症为突出表现，部分掩盖了高钙血症，这在以后临床工作中须引起重视。

高钙危象的治疗措施主要包括：扩容、利尿、降钙素、双膦酸盐、透析、激素等。已有研究表明用低钙/无钙透析液进行血液净化治疗可迅速纠正严重高钙血症，可作为高钙危象的一线治疗[9]。枸橼酸钠体外抗凝已经是连续性血液净化治疗首选的抗凝方法，该方法是在体外循环滤器前的动脉端输入枸橼酸盐，枸橼酸盐可螯合外周管路血液中的钙离子，形成枸橼酸钙，降低管路中钙离子的浓度，阻断凝血酶原转化为凝血酶，达到抗凝的作用，同时在静脉端补充钙剂，使体内的血钙维持在正常范围[10]。因无法获得成品低钙/无钙透析液，本例患者使用枸橼酸钠螯合患者体内钙离子，并在密切监测钙离子浓度的情况下未在静脉端补充钙剂，从而降低了患者钙离子浓度，并达到了同样的治疗效果。故对存在高钙血症的患者用枸橼酸钠体外抗凝方法行连续性血液净化治疗值得临床进一步探讨。

手术是PHPT目前唯一可能获得治愈的治疗方式[11]。有报道称在未行甲状旁腺切除手术的患者中，病死率为93.5%，而手术治疗可以显著降低病死率至6.7%[12]。故在降钙治疗的同时，PHPT患者需要尽快完成肿瘤定位以指导手术。本例患者前期考虑甲状旁腺肿瘤，因肿瘤位置较低，床边超声检查未发现病灶，延迟了手术干预时机，对于这类患者应请经验丰富的超声科医师检查或行其他相关检查进一步排查，包括CT、放射性核素显像、MRI检查等[13]。

术后对血钙的监测也非常重要。张颖超等[14]报道了1例PHPT患者术后出现高钙危象，原因是忽视了高龄患者肾功能减退，并且未及时监测，导致药源性高钙血症，该作者强调对PHPT患者术后进行血钙个体化管理的重要性。因为这类患者体内高钙血症的病因已经去除，所以透析降钙的疗效要优于术前。

研究显示17.3%～18.1%的PHPT患者会出现急性肾损伤，峰值血钙水平是发生急性肾损伤的独立预测因素，而早期及时治疗，肾功能可恢复正常[15]。本例患者此次发病前肌酐值处正常范围，起病后肌酐值持续升高，术前高峰达到290.4 μmol/L，术后第3天继续上升至329.4 μmol/L，病因的去除以及血透的干预让患者肌酐值快速下降，肾功能得以恢复。

综上所述，对于血钙异常增高的精神障碍患者，临床医师应提高警惕，注意鉴别引起高钙血症的原发性疾病。高钙危象是临床少见的急危重症之一，PHPT是导致高钙危象的最常见原因，积极寻找病灶，待定位病灶后应及早进行手术治疗。对存在高钙血症的患者用枸橼酸钠体外抗凝方法行连续性血液净化治疗值得临床进一步探讨。而对于存在高龄或肾功能不全等因素的患者，术后血钙个体化管理值得临床医师引起重视。