枸橼酸咖啡因对早产儿呼吸暂停的预防作用及其影响因素研究

董卓亚，姜林燕，叶朝辉

早产儿由于其胎龄不足，机体的各个系统尚未发育完全，易产生各种各样的并发症。其中早产儿呼吸暂停（AOP）是常见且严重的并发症之一，主要由患儿神经系统发育不成熟、呼吸控制系统敏感性低等原因引起。反复持续发作的AOP可引发感染、呼吸衰竭和缺氧性脑损伤等严重并发症[1]。若不采取及时有效的治疗措施，很容易造成患儿中枢神经系统损伤及神经后遗症，影响患儿远期生存质量[2]。咖啡因已被美国食品药品监督管理局认证为治疗胎龄＜34周AOP患儿的首选药物[3]。本文就枸橼酸咖啡因对AOP的预防作用及其影响因素进行研究，旨在为临床提供更加合理的指导，保障患儿的用药安全，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年10月于宁波市妇女儿童医院治疗的早产儿92例，均预防性使用枸橼酸咖啡因。其中男46例，女46例；胎龄181～228 d；出生体质量0.67～2.00 kg。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）出生体质量1.000～2.499 kg；（2）胎龄＜33周；（3）呼吸费力，需要采用无创鼻塞持续气道正压通气。排除标准：（1）存在严重呼吸窘迫综合征；（2）总胆红素＞340 mol/L；（3）存在严重先天性心脏病；（4）存在神经系统疾病、明显先天性畸形；（5）低血糖、颅内出血及不配合治疗者。

1.3 方法 入选患儿住院期间均预防性使用枸橼酸咖啡因注射液（倍优诺，意大利凯西制药公司，规格：1ml/20mg）兴奋呼吸中枢。首次给予负荷量为20mg/kg，使用输液泵，缓慢静脉输注30min，24h后以10mg/kg的剂量维持，静脉输注10min，每24 h给药1次至矫正胎龄至34周，停药或连续7d以上无呼吸暂停发作停药。在治疗过程中如果出现严重AOP，则应立即气管插管机械通气等处理。

1.4 观察指标 记录患儿AOP发生情况、血氧饱和度、心率、咖啡因血药浓度（用药7 d后监测谷浓度）等。预防效果判断标准[4]：用药期间患儿未发生AOP或发绀为有效，反之为无效。不良反应包括心动过速，血糖、电解质紊乱，易激惹、狂躁等精神异常，喂养不耐受等消化系统症状。AOP的诊断标准：呼吸停止持续时间超过20s，伴心率下降（＜100次/min）或出现发绀、肌张力低下、氧饱和度降低[3]。

1.5 统计方法 采用SPSS统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预防效果分析 92例中67例未发生AOP（有效组），25例发生AOP（无效组）。两组患儿性别、体质量、生后给药时间、给药体质量、用药前心率、血药浓度、用药前血肌酐及用药前ALT水平差异均无统计学意义（均＞0.05），胎龄、用药前谷氨酸氨基转移酶（AST）差异均有统计学意义（均＜0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组不良反应发生情况分析 8例患儿发生咖啡因有关不良反应，包括胃肠道反应3例，电解质紊乱3例，心动过速2例，神经反应1例，高血糖1例。其中2例患儿发生不止一种不良反应，包括1例胃肠道反应合并心动过速，1例患儿发生电解质紊乱合并心动过速。所有不良反应均在停药后有所缓解，未见严重不良反应。

3 讨论

AOP是目前新生儿重症监护中面临的主要临床问题之一，如不进行及时处理，易引起脑损伤，甚至死亡[5]。目前临床上治疗AOP的方法主要包括应用持续气道正压通气和甲基黄嘌呤类药物（包括枸橼酸咖啡因和氨茶碱）[6]。枸橼酸咖啡因是一种非选择性腺苷受体拮抗剂，具有较高的脂溶性，易透过机体血-脑屏障进入中枢发挥作用，且其治疗窗宽、半衰期长、血药浓度波动小、不良反应少、安全性高，已成为防治早产儿呼吸暂停的首选药物。多项研究显示，枸橼酸咖啡因可减少患儿低氧血症的发生；降低使用机械通气的早产儿发生支气管肺发育不良及需要治疗的动脉导管未闭的患儿比例；提高机械通气患儿撤机成功率，特别是提高超低出生体质量儿出生1周内的脱机成功率；降低拔管失败率[7-8]。本研究结果显示，预防性使用枸橼酸咖啡因能有效减少AOP的发生率，有效率为72.83%。

临床上对于AOP的发生机制仍未清楚，但随着患儿矫正胎龄的增加，神经系统发育不断完善，AOP的发生次数也随之减少直至消失。患儿胎龄或体质量越小，AOP的临床发生率越高。据报道，胎龄34～35周的早产儿仅有7%发生AOP，而胎龄26～27周、出生体质量低于1 000 g的超低出生体质量儿的发病率高达90%以上[9]。本研究结果显示，两组胎龄差异有统计学意义（＜0.05），这也进一步佐证了胎龄对AOP发生发展的重要作用。有文献报道[10]在常规使用下，枸橼酸咖啡因静脉给药30 min即可达有效血药浓度5～25 g/ml，当血药浓度低于50 g/ml时很少出现不良反应。本研究中有效组的血药浓度范围在0.86～28.29 g/ml，无效组血药浓度范围在2.70～14.73 g/ml；大部分患儿的血药浓度在有效浓度范围内，均低于不良反应发生的50 g/ml的血药浓度。但遗憾的是，咖啡因血药浓度水平与预防作用和不良反应发生率均未表现一定的相关性，这可能与样本偏小有一定关系，有待进一步研究。咖啡因常规剂量使用，一般情况下无需进行常规的血药浓度检测[11]，但对于呼吸暂停频发、出现不良反应症状的患儿可能需动态检测血药浓度，调整用药剂量以达到更好的临床疗效。

综上所述，预防性使用枸橼酸咖啡因能有效减少AOP的发生率，治疗效果显著，且不良反应少，用药安全性高。值得注意的是，患儿的胎龄可对咖啡因预防早产儿AOP的作用产生影响，胎龄越大预防作用效果越好。