前列腺健康指数在男性前列腺癌诊断中的研究进展

张锡炜，周轩震，王建强，缪起龙

前列腺癌（PCa）是全球老年男性第二大常见的恶性肿瘤。GLOBOCAN[1]数据提示，2020年前列腺癌全球新增病例近140万例，死亡37.5万人。目前临床上主要通过血清学标志物前列腺特异性抗原（PSA）进行筛查，但是PSA特异性及敏感性较低，导致了对于非PCa患者的过度诊疗。作为PSA的前体，前列腺特异性抗原同源异构体2（P2PSA）凭借其外周带的特异性表达及其自身的稳定性被推广应用，尤其是其衍生指标前列腺健康指数（PHI）。本文就PHI在PCa中的诊断性能，及对前列腺癌病理分型、肿瘤侵犯、术后复发和费用成本方面进行分析，并与近年来新型PCa标志物进行比较及分析，为早期前列腺癌的筛查及治疗提供新的研究方向。

1 PSA的局限性

20世纪90年代初以来，PSA已被广泛应用于对早期PCa的检测及评估介入治疗和全身治疗的反应[2]。PSA作为一种血清学筛查标志物，多方组织就患者检测年龄、检测间隔时间提出了争议，并且质疑PSA对总体存活率的影响及对惰性癌症过度诊断的日益担忧。由于PSA在诊断前列腺癌方面的敏感性和特异性有限，当时美国预防服务工作组（USPSTF）建议不要在2012年对任何年龄的男性进行PSA筛查[3]。除PCa外，总前列腺特异性抗原（TPSA）升高可能是由于良性前列腺疾病，如良性前列腺增生和慢性前列腺炎等，影响TPSA水平的因素还包括生物变异、药物治疗、尿路感染、前列腺操作或射精等，由于这些影响因素，很难找到一个普遍适用的TPSA临界值来诊断PCa。前列腺穿刺活检仍然是确认PCa的“金标准”。然而，只有约25～30%的男性在TPSA水平升高的情况下进行穿刺活检术诊断PCa，而大部分患者的检测呈假阳性，并且接受了不必要的有创活检。另外，PSA阴性患者中15%的患者活检后被诊断为PCa[4]，造成了前列腺癌的漏诊。在这种情况下，一种简单的基于血液的测试是值得研究的，这些研究包括前列腺特异性抗原同源异构体2（P2PSA）、前列腺特异性抗原同源异构体2的百分比（%P2PSA）和前列腺健康指数（PHI）。

2 PHI的由来

1990年，首次区分了游离PSA和复合PSA[5]。2000年，Mikolajczyk等[6]描述了游离和复合PSA的不同成分。PSA以非活性前体的形式合成，即前前体PSA（preproPSA），preproPSA在氨基末端的17-aa切割产生前体PSA（proPSA），proPSA仍然是一种非活性前体，在前列腺腔内释放。在proPSA的氨基末端进行7-aa的切割，产生成熟的酶，它进入血液并被蛋白酶抑制剂结合，特别是1-抗糜蛋白酶。成熟酶的蛋白分解产生的非活性片段与前体proPSA一起代表游离PSA（FPSA）。前列腺特异性抗原同源异构体2（P2PSA）是proPSA的一种形式，在恶性细胞中优先合成[7-9]。恶性肿瘤会导致组织结构的改变和这一系列复杂的酶促反应的效率降低。因此，循环中的复合PSA水平增加，FPSA减少[10]。多年来，低f/tPSA比值被用来指导PSA值处于“灰色”区域的患者的诊断。文献资料表明，f/tPSA比值低于临界值的情况下，只有约42%的病例与恶性肿瘤有关[11]。因此，为了提高对PCa患者的诊断效能，研究人员对其他PSA分子形式进行了研究，特别是上述的P2PSA，它的产生在癌症中选择性增加，其在几乎所有的前列腺癌组织的外周带水平升高，而在移行带很少被检测到，并与根治性前列腺切除术中的高级别癌症（Gleason 7分）显著相关[9，12]。基于这些发现，PHI被正式提出，PHI是PSA、FPSA和P2PSA的多因素数学组合，即PHI=（P2PSA/FPSA）×。直观地说，高P2PSA/FPSA比值相比高TPSA更大可能提示有临床意义的PCa的诊断。

3 PHI对前列腺癌诊断的价值

3.1 PHI相较于PSA具有更高诊断价值 PHI相比PSA在特异性和敏感性上各不相同也产生了不同的诊断价值。2017年在上海的一项前瞻性多中心研究中，Na等[13]在收集了所有患者的病理活检结果后，选取所有TPSA水平，分析得出1538例患者的PHI的曲线下面积（AUC）为0.90，TPSA的AUC为0.79。在660例TPSA水平为2～10ng/ml的患者中，PHI的AUC为0.87，TPSA的AUC为0.60。当灵敏度为88.2%时，PHI≥32的活检阈值可以避免该研究中约52.0%的活检，而78例（6.41%）中有5例高级别的PCa（6.41%）被漏诊，在5例漏诊的高级别病例中，仅有1例是Gleason评分≥8分。故该文章指出在任何PSA水平的男性中，PHI是中国男性前列腺癌和高级别疾病的重要预测因子。

2018 年Chiu等[14]收集了1 652例男性TPSA2～10 ng/ml并行初步活检的患者，比较了不同地区、不同PHI范围内惰性PCa（Gleason＜6分）和高级PCa（HGPC，Gleason≥7分）的不同比例。在亚洲男性中，当HGPC的敏感性为90%（PHI＞30）时，56%的活检和33%的Gleason＜6分的PCa诊断是可以避免的。在欧洲男性中，当HGPC的灵敏度为90%（PHI＞40）时，40%的活检和31%的Gleason=6分的PCa诊断是可以避免的。同时使用AUC和判决曲线分析（DCA）比较PSA和PHI的性能，得出PHI的AUC优于PSA。PHI有助于在亚洲和欧洲男性中更好的识别有临床意义的前列腺癌，并可以显著减少不必要的活检和PCa的过度诊断，但在不同地区中的参考范围应该个体化。

2019 年FAN等[15]研究了307例患者，其TPSA水平为4～10 ng/ml或TPSA＜4ng/ml而直肠指诊可疑阳性。所有患者均接受了12芯经直肠超声引导前列腺活检，95例（30.9%）在活检时确诊了PCa，通过分析得出PHI的AUC为0.783，TPSA的AUC为0.611，在预测初次活检结果方面PHI表现得较好。当灵敏度为90%时，PHI的特异度较高为46.7%，而TPSA的特异度仅为23.2%。当PHI=35.15作为临界值进行活检时，108例（35.2%）患者可以避免接受活检。得出在PSA“灰色”区域中，PHI数值的诊断效能依旧大于PSA，且能减少过度诊疗。

2020 年Barisiene等[16]进行了一项前瞻性研究，收集了210例TPSA范围为2～10 ng/ml、直肠指检正常，并行前列腺穿刺活检术的患者。112例（53.3%）患者被诊断为PCa。通过分析得出PHI、%P2PSA、P2PSA和PSA的AUC值分别为0.72、0.68、0.52、0.56。相较而言，PHI在其中为诊断效能最高的血清学指标。根据约登指数，得出PHI的敏感性为75%，特异性为72.4%，优于TPSA敏感性47.5%、特异性68.2%。当设置诊断敏感性为90%时，PHI和%P2PSA的诊断特异性分别为34.7%和34.1%，高于TPSA和FPSA的10.6%和6.5%。同时该学者也指出PHI密度（PHID=PHI/前列腺体积）是较准确的总体预测指标，特异性与敏感性大于PSA密度（PSAD=PSA/前列腺体积），这有待于进一步研究考察。

近年来，无论亚洲还是欧洲等地，研究发现PHI的诊断效能都是优于PSA的，这不仅仅能提高对PCa早期筛查的敏感性，也可以减少过度医疗，减少一系列不必要的医源性损害，为男性有临床意义的前列腺癌诊断提供了价值。

3.2 PHI对PCa病理分型、肿瘤侵犯、术后复发的预测价值 Cheng等[17]研究了91例机器人辅助下根治性前列腺切除术（RP）后，经活检证实累及临床器官的PCa患者。分析显示，在初始活检时，%P2PSA和PHI可检测到Gleason≥7分的有临床意义的PCa，其中%P2PSA和PHI的AUC分别为0.54和0.67。在首次前列腺活检或重复活检的患者中，NCCN指南提示PHI＞35时有临床意义的PCa的可能性更高。同时在单变量分析中得出，P2PSA、%P2PSA和PHI是病理分期＞3期、手术切缘阳性和精囊侵犯的重要预测因子，当设置在90%的灵敏度预测不良病理结果时，PHI比传统TPSA具有更高的诊断效能。在多变量分析中得出，病理分期＞3期、手术切缘阳性患者的%P2PSA和PHI观察到AUC增加（分别为8.2%和2.7%、8.6%和5.4%）。故术前可通过检测%P2PSA和PHI来预测不良病理结果，有助于临床决策的制定。

在前列腺癌术后复发监测上，PHI可作为一个基于长期数据的预后标记物。学者Maxeiner等[18]收集了437例完成了RP并接受术后随访的患者。鉴于RP术后5～10年内的生化复发（BCR）病例数量相对较低且持续下降，故学者指出只有在随访至少5年后，才能对可能的BCR做出充分的预测。这项研究的数据支持这一点，因为该学者统计出83.2%的患者在5年后无复发，78.6%的患者在8年后无复发，77.2%的患者在10年后无复发，仅有6%的PCA患者在RP后5～10年内发生BCR。因此，患者可以在术前接受PHI值检查提高其临床价值。PHI作为常规血清参数有可能成为长期预测的一项标志物。特别值得一提的是，相比于PCA 3，PHI可以更好的显示其在预测微小癌症和主动监测方面的重要贡献[19]。

在已经发表的研究表明中，通过前列腺活检术检出的高达30%的惰性PCa患者，这类患者在RP时被发现具有侵袭性疾病的特征[20]。Novak等[21]收集的472例PCa的患者中发现活检时Gleason≥7分的比例为37.3%，而在最终行RP后，这一比例上升到71.8%，证实了穿刺活检会降低Gleason评分的可能。该学者通过纳入多变量模型，指出PHI是高危Gleason和Gleason升级的最强独立预测因子。单因素分析显示，PHI对高危Gleason≥7分、Gleason升级、病理分期＞3期和手术切缘阳性的发生的预测最准确。在基础多变量模型中加入PHI后，高危Gleason的预测准确率提高了4.4%，Gleason升级的准确率提高了5.0%。从而得出术前PHI水平对预测PCa的侵袭性和最终病理检测有重要意义。

3.3 PHI成本效益价值 Teoh等[22]为了评估PHI在中国男性PCa检测中的成本效益，建立了50～75岁男性患者的决策模型。PSA策略是为所有PSA升高4～10 ng/ml的患者提供经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术（TRUS-PB）；PHI策略是为PSA升高4～10 ng/ml的患者提供PHI，且TRUS-PB用于PHI＞35.0的患者。在PSA策略和PHI策略中，患者的平均总成本估计为27439美元和22 877美元。PHI策略与PSA策略预期的成本减少4562美元和额外获得0.35质量调整生命年（QALYs），从而使成本效益比减少了13056.56美元，指出PHI策略更具成本效益。国内学者Huang等[23]收集了3 348例因TPSA升高而接受了初步前列腺活检的患者，并且构建了一个决策模型来评估不同PHI临界值的增量成本-效果比。该研究测试出在初次前列腺活检的决策过程中，使用PHI测试具有成本效益，尤其是在TPSA在2～10 ng/ml的患者。当PHI截止值为27时，最具成本效益。PHI不仅在诊断效能方面优于PSA，且在经济健康的角度也占有优势。

4 有助于PCa诊断的其他特异性标志物

总体而言，PHI对于减少不必要的活检次数和提高对有临床意义的前列腺癌（csPCa）的识别具有潜在的帮助[24]。在此基础上，自2015年以来，欧洲泌尿外科协会推荐PHI，以此提高对csPCa的预测，减少PSA值4～10ng/ml之间男性不必要的前列腺穿刺活检的数量。

2018 年，EAU指南中已包含了4K分数。该检查与年龄、直肠指检和活检结果以及4种激肽释放酶（HK2、FPSA、IPSA、PSA）结合，用来分析该患者存在患有csPCa的风险指数。此外，4K分数与PHI在诊断价值上，在csPCa中AUC分别为0.72和0.71，在预测阳性活检组织中AUC分别为0.69和0.70，两者具有相当的性能[25]。Russo等[26]通过对16 762例患者进行分析研究，指出PHI和4K分数在检测PCa和csPCa的能力上具有可比性。

卡罗林斯卡研究所开发了Stockholm3（STHLM3）[27]，该研究是一项前瞻性的研究，对所有入选的受试者进行预先定义的STHLM3模型[包括血浆蛋白生物标志物（PSA、游离PSA、完整PSA、HK2、MSMB、MIC1）、基因多态性（232个SNP）和临床变量（年龄、家族史、既往前列腺活检、前列腺检查）以及PSA浓度]。通过对入选的患者研究指出，STHLM3模型在PSA浓度范围较低（1～3 ng/ml）的男性中发现了csPCa。STHLM3模型可用于帮助识别50～69岁男性是否患有csPCa，PSA浓度至少为1 ng/ml，减少前列腺活检的数量和惰性PCa的检测，同时保持对临床上csPCa的敏感性。Henrik[28]等学者研究证实了对于诊断为惰性PCa的男性而言，Stockholm3测试的价值比可能更高。但是，Stockholm3测试与PHI值的对比缺乏文献报道。

近年来发现一些新的PCa肿瘤标志物，如前列腺癌基因3（PCA3）、前列腺融合基因（ERG）和Kallikrein基因家族等[29]，其中PCA3为已知的最具前列腺癌特异性的基因之一。学者Ferro等[24]在151例活检患者中将PHI与PCA3进行了比较，显示PHI和PCA3是PCa的准确预测因子，AUC分别为0.77和0.71。同时给出基于提供测试的临床净收益的DCA（决策曲线分析），与PCA3相比，PHI可以减少更多不必要的活检，且不会丢失对csPCa的识别。最新报道显示，与仅一种生物标志物相比，PCA3和PSA的组合能够显着提高csPCa识别率并减少活检[30]。至于PCA3和PHI的组合与其他标志物的对照有待进一步研究。

5 总结及展望

综上所述，PHI拥有较PSA明显高的诊断效能，不仅对病理分级、肿瘤侵犯、预后复发上具有较高的诊断价值，而且提高了对csPCa的诊断，同时减少了不必要的前列腺穿刺活检。对比几个近年来较为热门的前列腺癌诊断的特异性标志物，在功能上，PHI值与4K分数、Stockholm3测试、PCA3相差无几；在价格上，可以实现经济健康的目标。不过不同种族、地区，PHI的参考值还需要后续通过大数据分析研究。根据P2PSA和PSA联合得到具有更高诊断效能的PHI，故其他联合标志物的研究值得进一步探讨，为男性PCa的诊断做出更大的贡献。