沙库巴曲缬沙坦致皮疹1例

雷玲芳，张丽，汪小惠，王颖彦

(1.海南省中医院药学部，海口 570203；2.广东省中医院药学部，广州 510120)

1 病例介绍

患者，女，77岁。因“气促、胸闷、心悸加重”于2019年5月21日广东省中医院治疗。既往扩张型心肌病、心律失常(植入复律除颤器CD)、心力衰竭4年余，规律服用酒石酸美托洛尔片(6.25 mg，bid)，盐酸胺碘酮片(0.2 g，qd)，铝镁匹林Ⅱ(1片，qd)，阿托伐他汀钙片(10 mg，qn)，病情稳定；高血压病史14年余，未规律服药及检测血压，收缩压最高超过160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。查体：精神疲倦，气促，活动后加重，半卧位，伴胸闷心悸，头痛，无头晕，偶见少许腹胀，双下肢水肿，胃纳差。实验室检查：BNP前体3 173.0 pg·mL-1；TNT 0.03 μg·L-1；心酶：LDH 247.0 U·L-1，UA 439.0 μmol·L-1；血常规：RBC 4.2×1012·L-1，Hb 110.0 g·L-1，WBC 8.6×109·L-1，PLT 254×109·L-1；急诊生化：Glu 9.06 mmol·L-1，Cr 87.0 μmol·L-1；尿常规：尿白细胞酯酶(1+)，尿白细胞计数145个·μL-1；血脂：LDL-C 2.83 mmol·L-1，HDL-C 0.89 mmol·L-1，TC 3.08 mol·L-1；HCY 31.7 μmol·L-1；糖化血红蛋白6.7%；粪便常规潜血。心脏彩超：起搏器置入术后，全心増大，结合临床考虑扩张型心肌病，主动脉硬化。动态心电图：窦性心动过缓，人工心脏起搏器(工作模式DDD)，频发房性期前收缩(短阵房性心动过速)，频发室性期前收缩，可见发作性ST-T异常。入院诊断为：急性心力衰竭、扩张型心肌病(自动除颤器植入术后)、冠状动脉粥样硬化、心律失常频发室性期前收缩。给予口服盐酸贝那普利片(10 mg，qd)、呋塞米片(20 mg，tid)、螺内酯片(20 mg，qd)、酒石酸美托洛尔片(6.25 mg，bid)、盐酸胺碘酮片(0.2 g，qd)、铝镁匹林(Ⅱ)片(1片，qd)、瑞舒伐他汀钙片(10 mg，qn)。经对症治疗，患者症状好转。5月23日，患者血压偏低(99/63 mmHg)，停用盐酸贝那普利片(前日服药时间8：00)，改用沙库巴曲缬沙坦钠片(Novartis Pharma Stein AG，进口药品注册证号：H20170344，批号：TR624)25 mg，bid控制心衰，其余治疗不变。当日12：00首次服用沙库巴曲缬沙坦钠片，约2 h后，患者出现轻度周身皮肤瘙痒症状，未予重视。当晚20：00第2次服用该药，约1 h后患者瘙痒难耐并伴有形似麻疹样红色皮疹高出皮肤，芝麻大小，均匀稀疏散在头部及四肢。告知医生，结合药物调整及患者病情症状，考虑为沙库巴曲缬沙坦钠片所致不良反应，当晚立即停用该药，替换成盐酸贝那普利(5 mg，qd)治疗，其余治疗方案不变，同时给予氯雷他定片10 mg，口服对症处理。患者症状逐渐减轻，至次日晨已未见皮疹，患者自述无瘙痒症状。此后，患者皮肤过敏症状未再发生。

2 讨论

本例患者既往无特殊过敏史，在其他治疗方案不变的情况，调整使用沙库巴曲缬沙坦钠片后出现皮肤瘙痒，再次服用瘙痒加重并伴有皮疹，停用该药后皮肤过敏症状未再发生。皮疹及瘙痒症状的出现与沙库巴曲缬沙坦钠片的使用时间顺序合理，再次使用症状加重，停药后症状未再发生，根据“药品不良反应关联性评价”可以判断为患者皮肤瘙痒和皮疹的出现是该药所致不良反应。

沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，在射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)中的疗效和安全性均较ACEI类药物依那普利具有明显优势[1]。近几年多国指南逐步将该药列为心力衰竭的首选推荐[2-3]。该药常见不良反应主要为血管性水肿、高钾血症、低血压、肾损伤等[1，4]。2017年11月，美国FDA修改沙库巴曲缬沙坦说明书，在[不良反应]项中增加“超敏反应，包括皮疹、瘙痒和过敏反应”。但国内说明书至今尚无这条。以“沙库巴曲缬沙坦” “沙库巴曲”“缬沙坦”“LBQ657(沙库巴曲唯一代谢产物)”“LCZ696(沙库巴曲缬沙坦研究阶段代号)” “瘙痒”“皮疹”“过敏”为关键词检索CNKI、万方及PubMed 数据库，未见沙库巴曲缬沙坦及沙库巴曲相关成分导致皮肤相关不良反应的报道，仅见少许案例报道缬沙坦致相关类似不良反应，主要表现为药疹[5-7]、大疱性类天疱疮[8-9]、光敏皮疹[10]、荨麻疹[11]、皮肤瘙痒[12]等。

沙库巴曲缬沙坦导致皮肤瘙痒等过敏症状的具体机制尚不明确，该药是由沙库巴曲和缬沙坦按1：1的比例结合而成[13]。沙库巴曲吸收后经肝脏代谢成唯一产物LBQ657[14-15]，LBQ657为脑啡肽酶抑制剂，会间接导致机体内的脑啡肽酶底物的浓度升高，目前尚无证据证明相关底物浓度升高会导致变态反应的发生。同时，国内外尚无沙库巴曲及其代谢产物LBQ657相关不良反应报道。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以选择性阻断 AT1受体。AT1是导致血压升高的受体，其效应包括血管收缩，水钠潴溜，交感神经激动，醛固酮释放以及细胞的生长和增生。与其有关的不良反应最常见的是头痛、头晕、乏力等，少见荨麻疹等皮肤反应[16]。缬沙坦导致皮疹的发生率仅为0.2%[6]。据推测，其导致皮肤不良反应的可能机制是选择性阻断AT1受体触发了免疫机制[7]。AT1受体主要分布于血管、心脏、肾脏、大脑和肾上腺皮质[17]，但皮肤上，包括基底上皮细胞及小汗腺和顶分泌腺亦有发现AT1亚型的血管紧张素Ⅱ受体[18]。因此，有理由推测该患者发生皮肤瘙痒的不良反应可能是沙库巴曲缬沙坦中缬沙坦成分所导致。

根据以上分析，沙库巴曲缬沙坦可能与ARB类药物存在交叉过敏的情况。因此，建议在临床应用中如若发现皮肤方面不良反应注意考虑交叉过敏的情况。一旦怀疑是沙库巴曲缬沙坦所致不良反应，建议停药处理，并根据患者不良反应具体情况对症药物处理，同时应结合患者病情考虑选用ACEI等其他类别药物代替治疗。