肝移植手术后合并嗜肺军团菌肺炎患者的药学监护

李悦，王相峰，宋燕青，曹译丹，马洁

(吉林大学第一医院药学部，长春 130021)

肝移植术后大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂的使用，虽然预防了排异反应的发生，却增加了肝移植受者发生感染的风险，其中以肺部感染最为多见，且所致感染的病原菌复杂[1]，除一般人群常见致病菌外，器官移植受者发生嗜肺军团菌等致病菌感染的风险较高[2]。嗜肺军团菌是非典型肺炎病原菌中重要的一种，5%～15%的重症患者由嗜肺军团菌引起[3]，且得到准确病原学证据困难，因此及时准确的抗感染治疗与监护成为患者康复重要一环，抗感染专业临床药师在协助医生制定治疗方案中起到重要作用，笔者在本文介绍临床药师对1例肝移植术后嗜肺军团菌肺炎患者的药学监护，为临床合理用药提供参考。

1 病例报告

1.1病情 患者，女，65岁，因“发现丙肝病毒阳性20年，肝硬化4年，为求肝移植”，于2019年9月5日入院。现病史：针对丙肝、肝硬化，进行间断对症治疗，半个月前出现肝性脑病症状，我院以“肝移植状态”收入肝胆外科。间断头晕、头痛，偶有咳嗽、咯痰。既往史、个人史、家族史无特殊。入院体检：体温36.5 ℃，脉搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，皮肤巩膜无黄染，腹部平坦，右上腹压痛阴性，无反跳痛及肌紧张。肝区、肾区叩击痛阴性，肠鸣音4次·min-1，未闻及气过水声及振水音。辅助检查：单核细胞百分比(MO%)0.16%，淋巴细胞绝对值(LY#)0.84×109·L-1。入院诊断：丙型肝炎后肝硬化、失代偿期。

1.2主要诊治与临床药学会诊过程 患者2019年9月5日入院后于急诊行“同种异体原位肝移植术”。术后4 h脱机拔管，术后留置腹腔引流管3枚，引流出淡红色清亮腹腔积液。术后给予头孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，静脉滴注和更昔洛韦0.4 g，q12 h，预防感染，术后12 h开始口服麦考酚钠肠溶片，术后72 h开始口服他克莫司胶囊。患者术后一般状态良好，呼吸平稳，肺部氧合通气良好，余无明显不适主诉。术后第3天复查移植肝血管彩超示血管及胆道情况良好。术后第11天拔除腹腔引流管。术后第13天起，患者肝酶逐渐升高，2019年9月18日肝功能：天冬氨酸氨基转移酶(AST)141.8 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)274.3 U·L-1；9月20日AST 180.5 U·L-1，ALT 463.5 U·L-1，考虑存在排斥反应，给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗，患者肝功能逐渐好转，激素逐渐减量。

患者于2019年10月1日早晨出现发热，体温最高达38.8 ℃，白细胞(WBC)24.31×109·L-1，超敏C反应蛋白(hs-CRP)256.96 mg·L-1，降钙素原(PCT)0.92 ng·mL-1，感染指标明显升高，肺CT提示双肺散在炎变，左肺舌叶支气管腔显示不清，相应肺组织不张，右肺上叶团块影，建议进一步复查；全腹CT未见明显异常，临床医生将抗感染方案经验性调整为美罗培南1.0 g，q8 h联合万古霉素0.5 g，q6 h联合米卡芬净100 mg，qd。患者仍存在频繁发热，体温最高达39 ℃。2019年10月4日 WBC18.78×109·L-1，CRP 281 mg·L-1，PCT 0.76 ng·mL-1；2019年10月7日 CRP 165 mg·L-1；行肺CT提示：双肺炎症，伴左肺舌叶含气不良；右上肺门区及左肺门区团片影，首先考虑炎性，建议治疗后复查。2019年10月8日呼吸道病原菌核酸结果提示：鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺军团菌阳性。医生提请临床药师会诊，临床药师综合考虑该患者情况，建议将万古霉素调整为替加环素，余用药同前。医生接受临床药师建议，应用替加环素(首剂100 mg，维持剂量50 mg，q12 h)。调整抗感染治疗方案后，患者发热较前好转，发热减为一日一次，体温最高38 ℃，感染指标明显好转，2019年10月11日WBC 3.66×109·L-1，CRP 53 mg·L-1；PCT 0.14 ng·mL-1。2019年10月15日复查肺CT提示，左肺舌叶和下叶团片影，病变范围扩大。痰培养结果提示：嗜麦芽窄食单胞菌(对左氧氟沙星、米诺环素和复方磺胺甲唑敏感)。同日呼吸道病原微生物高通量基因测序结果回报：嗜肺军团菌(序列数36800)、嗜麦芽窄食单胞菌(序列数2400)、念珠菌(序列数590)。临床医生再次提请临床药师会诊，临床药师建议将替加环素剂量加倍，美罗培南降级为头孢哌酮/舒巴坦，并加用莫西沙星协同抗感染。临床医生接受临床药师建议，将抗感染治疗方案调整为替加环素100 mg，q12 h，静脉滴注，头孢哌酮/舒巴坦 3 g，q8 h，静脉滴注，莫西沙星0.4 g，qd，静脉滴注。5 d后，患者发热解除，后未再出现发热。2019年10月20日复查CRP 40.00 mg·L-1；2019年10月25日CRP 24.00 mg·L-1。2019年10月25日临床药师建议停用替加环素、头孢哌酮/舒巴坦和静脉莫西沙星，应用莫西沙星联合米诺环素口服序贯治疗。临床医生接受建议，将抗感染治疗方案调整为米诺环素100 mg，bid联合莫西沙星0.4 g，qd，po。经治疗各项指标恢复良好，体温正常，于2019年10月30日治愈出院。

2 讨论

2.1临床药师参与抗感染治疗方案的制订

2.1.1替加环素的给药时机以及用于医院获得性肺炎(HAP)治疗的超说明书用药 患者肝移植术后出现肺部感染，在应用广谱抗菌药物美罗培南联合万古霉素的治疗下仍存在频繁高热，抗感染治疗效果欠佳。临床药师第一次会诊时分析该患者情况，该患者肝移植术后住院时间长，使用广谱抗菌药物、免疫抑制剂同时还大剂量应用糖皮质激素，具有多重耐药菌感染的高危因素[4]，鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺军团菌阳性。临床药师建议将万古霉素更改为替加环素。替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌)、厌氧菌、不典型病原体等都具有良好的抗菌活性，该患者应用替加环素可同时覆盖可能存在的鲍曼、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺军团菌引起的感染。患者应用替加环素之后，发热好转，感染指标降低，提示替加环素的选用起到了一定的积极作用。但是值得注意的是，该患者为HAP，替加环素FDA批准的适应证为敏感菌所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎(CAP)，无HAP适应证。《抗菌药物超说明书用法专家共识》[5]指出，替加环素已成为临床广泛用于治疗HAP的主要药物，然而治疗剂量已经无法满足HAP多重耐药菌的肺部感染，而需要更大剂量的替加环素来改善临床症状[6]。另有研究[7]指出，替加环素中剂量(50 mg，qd)是抑菌剂，难以增加其他抗生素的效果，而大剂量(100 mg，qd)是杀菌剂可增强其他抗生素的杀菌性，有较强的联合作用。替加环素在HAP患者的肺部积蓄增大了其表观分布容积，较高的肺部浓度使替加环素有利于肺部感染的治疗。因此，临床药师在第2次会诊时提出将替加环素加倍的超说明书用法，并提请医生注意监测肝功能和凝血功能，在保证抗感染治疗效果的同时密切关注用药安全。

2.1.2嗜肺军团菌的药物治疗 患者呼吸道病原微生物高通量基因测序结果提示：嗜肺军团菌(序列数36800)，序列数较高，对于诊断意义较大。嗜肺军团菌肺炎发生的高危因素包括年老体弱者、器官移植者、使用免疫抑制剂或使用糖皮质激素等患者，影像学表现为肺CT异常迟于临床改善[8]。该患者在手术后72 h开始服用免疫抑制剂，并在术后15 d因转氨酶升高怀疑有排斥反应，而使用大剂量糖皮质激素冲击治疗多日，临床症状改善后复查肺CT显示团片影范围扩大，以上均符合嗜肺军团菌感染的临床特征。临床药师第2次会诊协助医生调整用药方案加用莫西沙星。嗜肺军团菌为胞内寄生菌，因此胞内高浓度的抗菌药物有效，首选大环内酯类抗菌药和呼吸喹诺酮类药物。在选择具体用药时，临床药师考虑到该患者正服用免疫抑制剂，而大环内酯类抗菌药物与他克莫司、环孢素等免疫抑制剂存在相互作用，所以建议首选喹诺酮类药物(莫西沙星)。另外，该患者痰培养回报：嗜麦芽窄食单胞菌。嗜麦芽窄食单胞菌易发生在年龄大、住院时间长、使用强力广谱抗菌药物的患者中[9]。另外，该患者长期应用美罗培南，美罗培南抑制其他革兰阴性杆菌的同时破坏正常菌群的生长，有利于嗜麦芽窄食单胞菌的繁殖[10]。由此分析，该患者很可能同时合并嗜麦芽窄食单胞菌感染。因此，在第2次会诊时，临床药师提醒医生将美罗培南及时降级，另外莫西沙星和替加环素的加用也有利于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗。事实证明，调整抗感染治疗方案后，患者发热消退，感染指标明显降低，抗感染治疗有效。军团菌肺炎的疗程一般为7～10 d，免疫抑制的患者疗程可以适当延长[11]。临床药师在患者症状明显好转时建议停用静脉抗菌药物，给予口服剂型序贯治疗，避免长期静脉应用广谱抗菌药物，以造成二重感染或其他耐药菌感染。本例中，临床药师对患者的抗感染治疗全程给予了指导，保证了用药的安全性和有效性。

2.1.3高通量测序技术(NGS)的应用 《实体器官移植术后细菌性肺炎的诊疗技术规范》(2019)指出肺部感染存在混合感染、病原体复杂、精准化诊断相对困难等特点，导致住院时间和医疗费用增加，是影响移植医疗质量的重要因素[12]。所以对感染病原菌的检测与鉴定尤为重要。NGS是一种高通量检测技术，作为新的检测手段，可以对样本中的DNA或RNA进行测序，不仅能检测已知病原体，还能鉴定出未知物种的序列信息，避免了传统检测方法对于多重感染较难培养病原菌的遗漏，具有快速、准确、全面等优点[13-14]。对本患者来说，NGS技术在其治疗过程中对明确病原诊断起到了非常关键的作用。临床药师应紧跟时代发展，学习新技术并将其融会贯通应用到患者的药物治疗中。

2.2药师深入临床做用药指导避免潜在的药物相互作用及不良反应 对于病情较重、免疫功能差、用药种类多的患者，临床药师在关注用药合理性的同时也要深入临床，在规避潜在的药物相互作用及指导患者正确用药时发挥作用。在查房过程中药师发现，患者服用米诺环素的同时服用枸橼酸钾颗粒，枸橼酸钾为尿液碱化药，可使胃内pH值升高，导致四环素类药物吸收减少，减弱米诺环素的抗菌作用。为避免潜在的吸收障碍，药师指导患者在服用米诺环素时与枸橼酸钾颗粒至少间隔2 h。另外服用米诺环素时应多饮水，以免药物停留在食管崩解引起食管溃疡。患者在服药时往往会忽略一些用药细节及注意事项，药师深入临床正确及时地对患者做用药指导，避免了患者因用药不当发生的不良反应，取得了较好的临床疗效。