醋酸亮丙瑞林微球注射液致皮肤脓肿反应1例

王容良，钟辉云

(1.四川省自贡市第一人民医院泌尿外科，自贡 643000；2.四川卫生康复职业学院药学系，自贡 643000)

1 病例介绍

患者，男，65岁。因排尿困难2个月，加重4 d，于2019年9月9日入院。入院时体温36.8 ℃，脉搏96次·min-1，呼吸18次·min-1，血压142/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。实验室检查肿瘤相关抗原125癌胚抗原5.36 ng·mL-1，总前列腺特异抗原181 ng·mL-1，游离前列腺特异抗原13.1 ng·mL-1。盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查示：前列腺体部、尖部及外周带后份为主结节状异常信号并侵及双侧精囊腺，病变突破浆膜层，考虑：前列腺癌伴多发骨及淋巴转移。2019年9月15日经行前列腺穿刺活检术示：前列腺穿刺标本>疑为前列腺腺癌，待免疫组化进一步诊断。补充报告(蜡块号5)：<前列腺>腺癌(3+3=6分)。肿瘤细胞免疫组化标记结果：P504S(+)、Ki-67(+10%)，基底细胞P63(-)、CK5/6(-)，以上标记结果结合形态学结构特征。综上初步诊断为：前列腺腺癌、前列腺增生症。注射用替卡西林钠/克拉维酸钾2.4 g，静脉滴注，每日2次，抗炎治疗3 d。2019年9月19日，给予比卡鲁胺(CORDEN PHARMA GMBH，规格：每片50 mg)50 mg，qd，po，同时联合醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司，规格：每支3.75 mg)3.75 mg，皮下注射。患者无不良反应，于2019年9月22日出院。之后每月入院行醋酸亮丙瑞林微球注射一次(3.75 mg，每28 d一次)，每月更换注射部位，前臂和腹部交替注射。

第2个月再次住院注射时报告主管医生，注射局部有化脓现象，医生怀疑与患者注射部位皮肤本身情况或消毒不规范有关，予以更换注射部位，严密消毒处理。3 d后观察患者注射局部出现发红、肿胀、硬结，皮温增高，采用疼痛数字评分法评估为4～6，中度疼痛，范围逐步扩大，最大直径约20 cm×20 cm，随后中心点突出形成脓点，破溃后脓液流出、结痂愈合，持续1～2个月。患者无发热、腰痛；无尿急、尿痛；无头痛心悸等不适症状。针对此不良反应，第3次入院注射后即刻采用多磺酸粘多糖乳膏(商品名：喜辽妥，进口药品注册证号 H20160601，规格：每支14 g)进行预防性局部涂擦，每日3次，范围至少5 cm×5 cm，每日观察并询问患者自觉症状，除1周内有轻微的局部胀疼感外，无红肿、硬结及化脓症状。经2个周期的注射和多磺酸粘多糖乳膏涂擦治疗，患者均无明显不良反应，显示处置有效。患者第5个月入院注射时，医生选择戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，进口药品注册证号：JX20180115，规格：每支3.6 mg)替代治疗，患者未再出现类似不良反应。

2 讨论

醋酸亮丙瑞林具有垂体-性腺系统兴奋的急性作用和抑制垂体生成和释放性腺激素，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成之慢性作用。醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。因此临床上应用其药物性的去势作用，广泛应用于前列腺癌的治疗，延缓前列腺肿瘤生长，控制病情进展[1-2]。经仔细查阅说明书，其可导致间质性肺炎、过敏样症状、肝功能障碍或黄疸、引发或加重糖尿病症状及注射局部疼痛，硬结，发红。曾有其导致高热的报道[3]，用于治疗子宫内膜异位症时有多汗、潮热、骨质疏松等不良反应[4]，以及变态反应[5-7]，注射部位肉芽肿[8-9]等，但未见导致典型的局部皮肤脓肿的案例。

本例患者自诉既往身体健康，无住院、手术史，无高血压、糖尿病等慢性病史，无皮肤炎症病史，否认肝炎结核等传染病史，否认药品不良反应史，无过敏史。注射后无全身症状，仅有局部皮肤的红肿、化脓破溃结痂表现。注射期间所用醋酸亮丙瑞林均为同一批号，除服用比卡鲁胺外未使用其他药物。随着注射时间的延长逐渐愈合，次月注射后再次出现相同症状，通过将此药更换为戈舍瑞林后反应消失，因此考虑该反应出现肯定与醋酸亮丙瑞林相关。分析其不良反应的原因可能为患者个体对亮丙瑞林主要药物成分的特异性反应及注射后缓慢释放的聚合物有关。也与患者个体的特殊体质有关，我科每月均有约20例患者注射此药，均未出现过类似反应。同时对比亮丙瑞林和戈舍瑞林的药物成分，除主要活性成分外，亮丙瑞林的辅料中含有明胶和D-甘露醇，明胶有引起休克和过敏症状的可能，而没有引起脓肿反应的报道。甘露醇本身具有皮肤组织刺激性，皮下注射可导致局部组织水肿、皮肤坏死、溶解，继而充血水肿，白细胞浸润，炎性物质释放(组胺、白细胞介素等)，形成脓腔，导致脓肿。本例反应可能与患者对甘露醇反应敏感所致。

多磺酸粘多糖乳膏在患处涂抹并适当按摩后，药物能充分渗透入皮肤。通过作用于血液凝固和纤维蛋白溶解系统而起到抑制血栓形成，另外，通过抑制多种参与分解代谢的酶以及影响前列腺素和补体系统而发挥抗炎效果，还能促进结缔组织再生。因此，具有防止浅表血栓形成，促进血肿吸收，有效阻止炎症反应，促进伤口愈合的作用[10]。因此，可有效预防注射醋酸亮丙瑞林引发的局部皮肤脓肿反应。

通过本例提示以下注意事项：①在使用亮丙瑞林前应仔细阅读药品说明书，注射前应观察患者注射部位皮肤情况，注意有无过敏、炎症反应等；仔细询问患者对明胶的过敏史。②在治疗过程中，尤其在第1个疗程，密切观察患者全身及局部皮肤反应。这类患者由于治疗周期长，除注射药物时住院约3 d，几乎都是居家生活，极易忽略不良反应的观察及处理。③SHIOTA等[9]建议可在用药前进行皮内试验或药物淋巴细胞刺激试验。④皮肤科医生应了解亮丙瑞林可引起注射部位肉芽肿反应，否则可能误诊为恶性肿瘤的皮下结节[8]。⑤一旦发生此类脓肿反应可在注射后及时涂擦多磺酸粘多糖乳膏，可有效预防。⑥可选用戈舍瑞林替代治疗。多项研究表明[11-12]，戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗前列腺癌，临床疗效显著，且不良反应无明显增加。