使用碳青霉烯类抗生素后经验性降阶梯治疗脓毒症的临床研究

洪澄英 陈怀生 刘晓君 南川川 刘雪燕

深圳市人民医院 暨南大学第二临床医学院 南方科技大学第一附属医院重症医学科，广东深圳 518020

脓毒症是重症医学科 （intensive care unit，ICU）常见疾病，是指由明确或者可疑的感染引起的对机体感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[1]，病情凶险，是ICU 患者死亡的主要原因之一[2]。脓毒症早期，抗生素的延迟使用会影响预后[3]，需要尽早进行广谱抗菌药物治疗，其中碳青霉烯类抗菌素是首选抗生素之一，然而，其过度使用可能筛选出更多的耐药菌[4]，耐碳青霉烯细菌比例迅速上升[5-6]。面对严峻形势，2016 脓毒症和脓毒性休克指南提出降阶梯治疗[7]，在我国，原国家卫生计生委办公厅[8]明确指出要强化碳青霉烯类抗生素管理，经验性抗菌治疗降级是抗菌素管理计划的主要组成部分[9-10]。

但是，目前降阶梯治疗在脓毒症患者中的有效性和安全性尚未得到充分证实[11-12]，亦无标准实施流程，对于使用碳青霉烯类抗菌素治疗的脓毒症患者，经验性降阶梯治疗的影响因素亦不明确，且既往相关前瞻性研究极少[13]，需要进一步评估。本研究旨在对脓毒症患者进行前瞻性和观察性研究，探讨经验性使用碳青霉烯类抗生素后成功实施降阶梯治疗的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年6月深圳市人民医院ICU 收治的使用碳青霉烯类抗生素后经验性降阶梯治疗的29 例脓毒症患者作为研究对象，降阶梯治疗由抗生素管理小组指导实施，根据预先设定的降阶梯成功标准分为成功组（18 例）及不成功组（11 例）。入科时，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属知情并签署同意书。

表1 两组患者入科时一般资料的比较（±s）

表1 两组患者入科时一般资料的比较（±s）

成功组（n=18）不成功组（n=11）t 值P 值12 7 55.7±18.9 66.9±15.5 1.651 0.110 115.6±17.7 117.4±23.5 0.228 0.821 37.4±1.1 37.2±1.2 0.462 0.648组别 男（例） 年龄（岁） 心率（次/分） 体温（℃）

纳入标准：①年龄＞18 岁的患者；②诊断为脓毒症[7]的患者；③进入ICU 后首次选择碳青霉烯类抗生素（美罗培南或亚胺培南/西司他丁）治疗的患者；④根据预先制订的降阶梯治疗标准给予实施经验性降阶梯治疗的患者。排除标准：①基础疾病过于严重可能直接导致死亡的患者；②入院（或转入ICU）24 h 内死亡，或因病情需要住院时间＜7 d，或自动出院，或放弃治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 降阶梯定义 目前抗生素降阶梯治疗仍未有统一的定义，通常指基于临床反应，培养结果和药物敏感等缩小抗菌治疗谱[10]。

1.2.2 实施降阶梯治疗标准 根据既往研究[10，14-16]结果，确定以下指标：①治疗第3 天或第5 天序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment score，SO FA 评分）[14]和急性生理与慢性健康评分表Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APEACHE Ⅱ）评分[16]减少。②炎症指标[降钙素原（procalcitonin，PCT），白介素-6（interleukin-6，IL-6），中性粒细胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，N%），淋巴细胞计数]降低。

1.2.3 降阶梯成功标准 据药敏结果选择窄谱抗生素，降阶梯7 d 后，满足以下标准：①炎症指标降低，SOFA 及APACHEⅡ评分稳定或继续降低；②没有新发感染；③不需要重新使用碳青霉烯类抗菌药物。

经验性使用碳青霉烯类抗生素治疗第3 天或第5 天，抗生素管理工作小组（由临床医师、药师、微生物专家共同组成）结合患者病情、指南推荐和研究进展，并根据上述指标对经验性抗生素方案进行降级，期间配合多学科合作交流会议进行指导。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组病原菌及标本来源，SOFA、APACHEⅡ评分，IL-6、PCT 水平，N%，淋巴细胞计数，ICU 住院时间、机械通气时间、休克持续时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者病原学检查结果

29 例患者中共14 例获得病原学结果，占48.27%。成功组18 例中有8 例患者获得病原学结果，占成功组的44.44%，共11 株病原菌；不成功组11 例患者中6 例获得病原学结果，占不成功组的54.54%，共12 株病原菌。另外，成功组患者7 株病原菌来源呼吸道，占63.64%；不成功组患者8 株病原菌来源于腹腔，占66.67%。两组患者病原菌及标本来源比较，存在明显区别（图1～2）。

图1 两组患者病原菌的比较

图2 两组患者病原菌标本来源的比较

2.2 两组患者不同时间SOFA、APACHEⅡ评分和PCT、IL-6 水平的比较

入科时，成功组PCT 水平高于不成功组，差异有统计学意义（P＜0.05）；入科时，两组SOFA、APACHEⅡ评分和IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；降阶梯治疗时，两组SOFA、APACHEⅡ评分和PCT、IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者不同时间SOFA、APACHEⅡ评分和PCT、IL-6 水平的比较（±s）

表2 两组患者不同时间SOFA、APACHEⅡ评分和PCT、IL-6 水平的比较（±s）

成功组（n=18）入科时降阶梯时t 值P 值不成功组（n=11）入科时降阶梯时t 值P 值t 入科时两组间比较值P 入科时两组间比较值t 降阶梯时两组间比较值P 降阶梯时两组间比较值19±7.7 14.5±7.2 3.013 0.008 23.3±7.0 17.7±5.1 3.423 0.007 1.505 0.144 1.300 0.205 8.7±3.1 6.1±3.3 3.158 0.006 10.3±3.8 7.3±3.0 3.873 0.003 1.23 0.229 0.970 0.342 69.3±78.9 13.0±27.1 3.211 0.005 23.7±22.9 11.7±11.8 3.438 0.006 2.296 0.032 0.157 0.876 1981.2±2149.3 132.2±200.8 3.731 0.002 1743.9±2022.6 141.4±319.5 2.854 0.017 0.632 0.533 0.096 0.924组别 APACHEⅡ（分）SOFA（分）PCT（ng/mL）IL-6（ng/mL）

2.3 两组患者不同时间N%及淋巴细胞计数的比较

两组入科时、第3、5 天N%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；成功组入科时、第3、5 天淋巴细胞计数高于不成功组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者不同时间N%及淋巴细胞计数的比较（±s）

表3 两组患者不同时间N%及淋巴细胞计数的比较（±s）

成功组（n=18）入科时入科第3 天入科第5 天不成功组（n=11）入科时入科第3 天入科第5 天t 入科时组间比较值P 入科时组间比较值t 入科第3 天组间比较值P 入科第3 天组间比较值t 入科第5 天组间比较值P 入科第5 天组间比较值86.7±12.1 86.0±7.1 83.9±6.6 84.5±9.2 87.9±8.3 86.5±9.1 0.550 0.587 0.640 0.530 0.820 0.424 2.8±3.3 3.2±3.4 2.4±3.6 0.8±0.5 0.8±0.6 0.8±0.6 1.947 0.031 2.280 0.015 1.865 0.039组别 N% 淋巴细胞（109 个/L）

2.4 两组患者ICU 住院时间、机械通气时间及休克持续时间的比较

两组患者ICU 住院时间、机械通气时间及休克持续时间比较，差异无统计学差异（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者ICU 住院时间、机械通气时间及休克持续时间的比较（d，±s）

表4 两组患者ICU 住院时间、机械通气时间及休克持续时间的比较（d，±s）

成功组（n=18）不成功组（n=11）t 值P 值16.6±12.9 11.8±7.8 1.110 0.277 11.9±13.1 7.5±6.7 1.037 0.309 3.9±3.6 6.2±6.2 1.238 0.227组别 ICU 住院时间 机械通气时间 机械通气时间

3 讨论

降阶梯治疗是限制广谱抗生素诱导耐药等的一种手段，既往研究提示实施抗生素降级的决定条件是获得明确的病原微生物[17-19]，感染来源于肺部的实施降阶梯治疗成功率可能更高[20]，本研究中，成功组来源呼吸道病原菌所占比例最高，与既往研究不同的是，本研究结果显示，两组患者病原菌存在明显区别，提示即使获得明确的病原微生物，能否成功进行降阶梯治疗仍然存在不确定性，致病菌的不同可能才是能否成功降阶梯治疗的重要影响因素。

然而降阶梯治疗的患者中仅38.8%能够获得明确的病原学依据，能否实施降阶梯治疗可能存在其他的影响因素[21-22]。SOFA、APACHEⅡ评分是评估脓毒症患者病情严重程度的指标，与实施降阶梯治疗患者比较，非降阶梯治疗患者APACHEⅡ评分更高[16]，而降阶梯治疗当日的SOFA 评分是影响降阶梯治疗院内死亡率的独立因素之一[14]。另外，其他一些指标也可能影响降阶梯治疗的成功实施。近期的研究[23]提示PCT 及IL-6 是评估脓毒症发生的独立危险因素，PCT也是脓毒症病情严重程度及预后的指标之一[24]。脓毒症时，淋巴细胞凋亡在脓毒症时显著增加[25]，随着病情加重，淋巴细胞呈下降趋势，动态监测其水平可作为治疗效果及预后的辅助评估工具[26]。本研究为前瞻性观察研究，为了更好的评价病情，除病原学外，本研究同时纳入上述指标进行综合分析，结果显示，入科时，成功组PCT 水平高于不成功组，差异有统计学意义（P＜0.05）；入科时，两组SOFA、APACHEⅡ评分和IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；降阶梯治疗时，两组SOFA、APACHEⅡ评分和IL-6、PCT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组入科时、入科第3、5 天的N%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；成功组入科时、入科第3、5 天的淋巴细胞计数高于同时间不成功组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的ICU 住院时间，机械通气时间，休克持续时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示脓毒症患者病情严重程度及基础疾病对于能否成功降阶梯治疗具有一定影响，对于脓毒症患者，治疗过程中PCT 及IL-6 的显著下降可能是脓毒症患者能否成功实施降阶梯治疗的重要影响因素，实施降阶梯治疗的成功率可能更高；另外，病程中不成功组患者外周血淋巴细胞降低，提示脓毒症患者病程中淋巴细胞持续显著下降可能不利于经验性降阶梯治疗的实施。目前尚未有以PCT，IL-6 及淋巴细胞计数的动态改变评估抗生素降阶梯治疗及其相关影响的报道[12]，但由于本研究例数较少，仍需进一步的研究以证实。

降阶梯治疗作为大型抗生素管理计划的一部分，是目前指南中广泛的推荐策略，研究[27]显示在ICU 中实施抗生素管理计划可以提高抗生素的利用率，减少相关的不良事件以及医疗保健成本，为更好的实施降阶梯治疗，本研究引进抗生素管理小组制订抗生素管理计划以指导降阶梯治疗，成功实现降阶梯治疗的患者达62%，高于既往的研究[28]，而两组临床结局无明显差异，与既往研究类似[29-32]，提示经验性降阶梯策略是相对安全的，引入抗生素管理小组可能有利于经验性降阶梯治疗的实施。

综上所述，临床上能否成功降阶梯治疗的影响因素众多，以碳青霉烯类抗生素作为首选抗感染药物治疗进行经验性降阶梯治疗，病原菌及其来源的不同，治疗过程中PCT、IL-6 的水平下降、外周淋巴细胞计数下降可能是成功实施降阶梯治疗的重要影响因素，引入抗生素管理小组可能有利于降阶梯治疗的实施，同时经验性降阶梯策略是相对安全的。但是，本研究仍存在局限性，ICU 脓毒症患者病情危重，耐碳青霉烯类药物细菌检出率较高，以上因素限制了抗生素降阶梯治疗的可能，而低降级率也导致相对较小的样本量，从而制约研究的实施。本研究中，实施经验性降阶梯治疗患者人数相对较低，无法进行进一步的亚组分析，亦无法进一步分析降阶梯治疗对耐药菌产生的影响，且本研究为单个中心进行的前瞻性观察研究，存在纳入偏倚风险，两组患者感染程度可能存在不平衡，结果可能存在偏差，故结果暂时不能被推广，仍需要进一步的前瞻性多中心研究来证实这些发现。