异甘草酸镁联合疗法治疗慢性乙型肝炎的效果及安全性的meta分析
2021-11-29曾雪亮钟文敏
曾雪亮 钟文敏 李 蓓
赣南医学院第一附属医院药学部，江西赣州 341000
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染引起的与免疫相关的肝脏慢性炎症性疾病。我国虽已降为乙肝中度流行国家，但仍有约7000 万慢性乙肝病毒感染者，其中约28.57%～42.86%慢性乙型肝炎患者[1]，如不进行防治，慢性乙型肝炎会进一步发展为肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌，最终导致患者死亡。异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，具有调节免疫、抗炎和保护肝细胞的作用，在临床治疗中疗效显著。目前异甘草酸镁与其他药物如苦参素、多不饱和卵磷脂制剂、恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定等联合治疗慢性乙型肝炎的研究已有很多[2-3]，本文应用meta 分析系统评价异甘草酸镁联合疗法的治疗效果及安全性，以期对慢性乙型肝炎的临床规范化治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
计算机检索中国生物医学文献数据库（China Biology Medecine，CMB）、万方数据、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、PubMed、和Cochrane Library 从建库至2020年10月公开发表的文献。检索词包括病毒性肝炎、异甘草酸镁（天晴甘美）、慢性乙型肝炎、viral hepatitis、magnesium isoglycyrrhizinate、chronic hepatitis B 等。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①研究对象：慢性乙型肝炎患者；②文献类型：随机对照试验（RCT）；③干预措施：试验组患者采用异甘草酸镁联合疗法。
排除标准：①只有摘要而无法获取全文的文献；②报告信息不完整或重复发表的文献；③有恶性肿瘤、严重肾病、免疫系统疾病、血液病的患者。
1.3 文献资料提取与质量评价
由两名研究者根据检索策略进行独立检索。根据纳入和排除标准确定最终纳入的文献。纳入文献的质量评价使用Cochrane 协作网的偏倚风险评价工具。资料提取的内容包括标题、作者、年份、患者基本资料、治疗方案、研究指标、研究结果。
1.4 结局
①临床疗效；②不良反应；③肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）；天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）；总胆红素（total bilirubin，TBil）。
1.5 统计学方法
meta 分析采用RevMan 5.3 软件进行。计量资料用均数（MD）表示，计数资料用比值比（OR）表示，区间估计用95%置信区间（CI）表示。研究的异质性用2检验和I2检验表示。当P＞0.1，I2≤50%时，用固定效应模型进行meta 分析；当P≤0.1，I2＞50%时，用随机效应模型进行meta 分析。发表偏倚采用漏斗图进行评估。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选结果
最终纳入16 篇RCT 研究，共1932 例慢性乙型肝炎患者（试验组979 例，对照组953 例）。纳入文献基本情况见表1，文献检索流程图见图1。
图1 文献检索流程图
表1 纳入文献概况
2.2 文献质量评价
李宏良等[10]采用入院顺序随机分组，为半随机对照试验，可能存在一定的选择偏倚。除董博等[6]、姚湛等[16]外，其余文献均未阐述随机分组的方式。所有文献均未发现数据不完整、选择性报告及其他造成高风险偏倚因素的存在。根据漏斗图结果，王小红等[14]研究报道ALT 变化会造成一定偏倚性，丁杰等[15]研究报道TBil 变化有一定偏倚性，但均未影响完成分析。结果见图2。
图2 偏倚性分析结果及各项研究指标漏斗图
2.3 meta 分析
2.3.1 临床疗效的meta 分析 共6 篇研究报道了试验组与对照组治疗慢性乙型肝炎的总体疗效，各研究间无统计学异质性（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型。试验组的总体疗效高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.34，95%CI=（2.14，5.22），P＜0.00001]（图3）。
图3 总体疗效meta 分析结果
2.3.2 肝功能指标的meta 分析 异质性检验显示ALT（P=0.03，I2=48%），采用固定效应模型；AST（P=0.006，I2=57%），异质性较大，采用随机效应模型进行合并；TBil（P=0.03，I2=46%）可以使用固定效应模型进行合并。试验组ALT、AST 及TBil 水平降低比对照组更明显，ALT[MD=-17.26，95%CI=（-22.32，-12.21），P＜0.00001]，AST[MD=-13.62，95%CI=（-22.20，-5.03），P=0.002]，TBil[MD=-4.80，95%CI=（-6.10，-3.51），P＜0.00001]（图4）。
图4 治疗前后ALT、AST 及TBil 变化值的meta 分析
2.3.3 不良反应发生情况的meta 分析 共9 篇研究报道了试验组与对照组的不良反应，异质性检验表明各研究间具有较低的异质性（P=0.06，I2=49%），采用固定效应模型，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.54，95%CI=（0.32，0.91），P=0.02]（图5）。
图5 治疗后不良反应meta 分析
3 讨论
异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，能够起到抗炎、抗氧化和保护肝细胞的作用，达到治疗肝损伤的效果[20]。目前临床上已有很多异甘草酸镁联合其他药物治疗慢性乙型肝炎的报道，本研究对这些报道进行荟萃分析。肝功能指标结果ALT 可反映肝细胞损伤情况，AST 可反映肝细胞坏死情况，TBil 可反映肝内胆汁分泌、排泄及解毒情况，应用这三项指标，可以较全面的评价慢性乙型肝炎患者的肝功能情况及胆红素代谢情况[21]。研究结果显示异甘草酸镁联合疗法对慢性乙型肝炎患者肝功能指标的改善有显著的效果。有研究显示[22]，对于药物导致的肝损伤例如胃肠道肿瘤化疗的患者，异甘草酸镁也有较好的预防效果。
药物联合疗法的安全性是临床上值得关注的问题，异甘草酸镁是单一的甘草酸反式旋光18-α 异构体，因此不具有其他甘草酸制剂常见的水钠潴留不良反应[23]。与其他药物联合使用时也没有报道有关药物相互作用的不良反应[24-25]。
本研究具有一定的局限性，由于使用异甘草酸镁联合疗法治疗慢性乙型肝炎以中国为主，因此本研究纳入的文献均为中文文献。李宏良等[10]采用入院顺序随机分组，为半随机对照试验，可能存在一定的选择偏倚。纳入的文献均为单中心、小样本、盲法未报道的试验，具体研究设计和实施情况描述不清，可能为本研究异质性和偏倚的主要来源。
综上所述，异甘草酸镁可与其他药物联合治疗慢性乙型肝炎，具有显著疗效，且安全性较好。且对于其他病因所导致的肝病也有一定疗效。今后可开展异甘草酸镁联合疗法的多中心、大样本、严格设计和实施的高质量随机对照试验，以进一步评估该疗法的效果及安全性，对临床合理用药进行起到指导意义。
