帕金森病认知功能损害的多模态影像学研究进展

马群 李秀娟 赵君 张新萍*

作者单位：1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）（271000）

2. 山东省泰安市中心医院影像科

3. 山东省泰安市中心医院神经内科

1 概 述

PD 是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第二大老年神经系统变性疾病，其特征是黑质-多巴胺神经元丢失，进而导致常见的运动症状，同时还累及一些非多巴胺能系统或核团，导致认知功能损害、感觉障碍、睡眠障碍、焦虑抑郁等一系列的非运动症状（nonmotorsymp⁃toms，NMS），其中最常见的NMS 是认知功能损害。20.2%的PD 患者在新近诊断时就患有轻度认知障碍（PD-MCI），另外28.9%的不伴有认知功能障碍的PD 患者（PD-NC）在5 年的研究期间发展为PD-MCI，39.1%的PD-MCI 患者在5年的研究期间进展为帕金森病痴呆（PDD）［1］。目前帕金森病认知功能损害的发病机制尚不明确，诊断方法多局限于量表评估，因此很多学者倾向于寻求更客观、准确的认知评价方法如电生理检查、影像学检查等。多模态神经影像学检查在PD 认知功能损害中发挥着重要的作用［2-5］。PD 病人出现认知改变及认知损害程度与脑结构、脑代谢有一定的相关性。因此多模态影像学检查对诊断PD 认知功能损害有着美好的前景。

2 PD 认知功能损害在MRI 方面的研究

2.1 基于体素的形态学测量（voxel-based morphome⁃try，VBM） VBM 可定量检测出脑组织各组分的密度、体积，从而量化分析脑形态学上的异常，已越来越多的用于认知功能障碍的研究［6］。与PD-NC 相比，PD-MCI 的颞叶、顶叶和额叶皮层萎缩变薄，PDD 在参与PD-MCI 的区域表现出更广泛的萎缩［7］。Xu 等［8］用AES-SDM 进行荟萃分析发现：与PD-NC 相比，PD-MCI 患者左颞上叶、左岛叶和左额叶脑灰质体积（GMV）降低，PDD 患者双侧颞上叶向海马延伸，左额叶GMV 明显降低，提示额叶边缘颞区GMV 降低是PD 认知功能下降的主要特征，前额叶颞区GMV 单侧向两侧发展是PD-MCI 向PDD 发展的可能标志。

2.2 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI） DTI通过测量水分子在神经纤维中的弥散程度来评估大脑白质纤维束的方向和完整性。平均扩散率（mean diffusivity，MD）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是DTI 常用的两个量化指标，可分别对水分子沿白质束流动的大小和方向进行定量分析。在多个水平可观察到PD-MCI 患者脑网络结构连接的改变，发生连接破坏的区域主要在额顶区、基底神经节区和岛叶，使用DTI成像可对全脑结构网络进行分析，探索与PD 认知下降相关的结构连接异常，用于PD-MCI的早期诊断、进展、评估治疗效果［9］。将DTI 运用于检测PD患者对于诊断PD 认知障碍具有十分美好的前景。DTI 有可能成为反映PD认知损害的无创生物标志物［10］。

2.3 功能磁共振成像（fMRI） 静息状态功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）利用血氧水平依赖性对比，探索构成静息状态网络（RSN）的功能相关皮质区域之间的脑连接性。PD 患者认知功能障碍与认知相关网络的连通性降低有关，其中以大脑的默认网络（DMN）最为突出［11］。在疾病进展过程中，以大脑后部为主的多个脑区，会逐渐失去静息状态的功能连接，支持了功能连接性降低在认知功能减退中的病理生理作用。Amboni 等［12］发现DMN 连接性改变在任何认知状态下都是PD 患者的特征，而在没有可检测到的结构变化的情况下，额顶叶网络的功能断开可能与PD 中的MCI 有关。Chen 等［6］研究表明PD认知功能下降与前额叶皮质和颞叶的结构和功能损害有关，并提出可联合rs-fMRI 和VBM 用于PD-MCI 患者认知损害相关灰质异常的研究中。基于任务的功能磁共振成像（task-based fMRI）也称为事件相关fMRI，用于研究各种认知功能的定位以及不同脑区与特定认知功能之间的关联。研究表明与认知功能正常的PD 患者相比，PD-MCI 患者在执行认知相关任务时前额叶皮质、尾状核以及运动相关区域的活动减少［13］。也有研究发现，黑质纹状体通路和中脑皮质多巴胺能通路与PD 认知缺陷有关［14］。

3 PD 认知功能损害在PET 方面的研究

3.1 多巴胺能分子成像 多巴胺能分子成像多应用6-18F-L 多巴（FDOPA）等进行多巴胺能神经递质显像，目前多用于PD 的诊断与鉴别诊断。在6-18F-DOPA PET 的研究中，额叶18F-DOPA 摄取的变化与早期PD 认知障碍有关，中脑边缘系统和尾侧多巴胺能系统的功能受损与PDD有一定关系。Ko 等［15］发现在正常对照组执行认知任务时，右眶额皮质［（11）C］FLB-457 结合减少表明多巴胺释放增加，而PD 患者在执行认知任务时没有出现任何结合减少的现象，提示纹状体外多巴胺在PD 患者执行认知任务过程中起作用。还有研究显示，岛叶皮质、扣带回前部和右侧海马旁回参与了PD 的记忆障碍和执行功能障碍［16］。

3.2 葡萄糖代谢成像 18 氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（18F-FDG PET）为PD 患者脑部代谢模式的研究提供了良好的手段。研究表明小脑、岛叶代谢升高、两侧枕叶代谢减低或可作为诊断PD－MCI 的影像学标志物［2］。Tang 等［17］研究显示，与PD-NC 患者相比，PD-MCI 患者在额叶、颞叶和海马旁回的葡萄糖代谢明显降低，而PDD 患者在额叶、顶叶后部和枕叶的葡萄糖代谢降低程度又明显高于PD-MCI 患者。Wu 等［3］研究发现，除语言外，所有认知域评分均与18F-FDG 代谢相关，主要发生在颞顶枕后联合相关皮质区。最近的18F-FDG PET 研究表明，非痴呆PD 患者的后皮质功能障碍先于认知功能下降和PDD 的发展［18］。这些研究提示大脑皮质后区包含多种神经递质和神经回路，其葡萄糖低代谢可能与PD 认知功能障碍相关，且代谢降低越明显、认知功能障碍越严重。

3.3 胆碱能分子成像 多因素参与了PD 及相关疾病认知功能障碍的发展，其中包括胆碱能系统受损［19，20］。非痴呆的PD 患者有中度胆碱能功能障碍，PDD 患者在不同的皮质区域表现出更为严重的胆碱能功能障碍。后皮质区接受来自Meynert 基底核的胆碱能投射，Wu 等［3］在上述研究的基础上，结合对后皮质区代谢功能受损的观察，推测出大脑后皮质区胆碱能失神经可能在PD 认知损害中起重要作用。

3.4 β 淀粉样蛋白成像 β 淀粉样蛋白（Aβ）已成为AD 脑内主要病理标志性蛋白之一，但目前在PD 认知障碍方面的作用尚不明确。Aβ 负荷在PD-NC 患者和PD-MCI 患者中无明显差异。与非PD 相关的MCI 相比，PD-MCI 总体上PIB（Aβ 的放射性配体）阳性率较低［21］。Melzer 等［22］的研究也未发现Aβ 沉积与PD 认知功能损害之间的联系，从而推测β 淀粉样病变可能并不是大多数PD 患者认知障碍的主要驱动因素。

3.5 Tau 蛋白成像 Tau 蛋白PET 研究大多采用［18F］AV-1451 放射性 配体，少数使用［11C］PBB 3 和［18F］THK-5351 配体。在PDD 和路易体痴呆（DLB）患者中，皮质Tau-PET 摄 取 增 加［23］。Gomperts 等［24］研 究 表 明，与PD-NC 相比，PDD 颞下回和楔前叶［18F］AV-1451 结合增强明显。但Tau-PTE 摄取在PD-CN 和PD-MCI 患者无差异［25］。目前，Tau 蛋白PET 研究已在AD、PD 中不断取得进展，其与PD 认知障碍的相关性也值得进一步探索。

3.6 小胶质细胞成像 转运蛋白18-kDa（TSPO）的PET在理解小胶质细胞活化和神经炎症在多种神经退行性疾病中的病理作用方面取得了重大进展［26］。研究表明，PDD患者比非痴呆PD 患者表现出更广泛的皮层小胶质细胞激活，包括前/后扣带回、纹状体、额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质区，且这些区域类似于PDD 患者的糖代谢降低区，进而推测出小胶质细胞活化可能是PDD 发病过程中的一个重要因素［27］。在PD 认知障碍患者中，Aβ 沉积与小胶质细胞激活并不是两个独立存在的过程，小胶质细胞激活的增加在疾病早期可能具有一定的神经保护作用，但如果不能与Aβ 的沉积相适应，就可能导致进一步神经变性的发生［28］。推测PD 早期炎症反应导致小胶质细胞活化失调，导致神经元功能障碍，进而发展为PDD。

4 PD 认知功能损害在PET/MR 综合成像方面的研究

脑部MRI 可显示特定的萎缩模式，18F-FDG PET 及其它示踪剂的PET 成像提供了早期和敏感的神经组织丢失情况。Hope 等［29］研究表明，PET/MRI 在多种临床疾病的应用中取得了重大进展，尤其是在痴呆中的应用。脑PET/MR 成像利用其方法学上的优势，将解剖学信息系统地集成到PET 数据中，对PET 数据进行部分校正，在改善和简化PD 认知障碍的诊断方面具有巨大的潜力［30］。从目前对PET/MR 联合应用的认识来看，该技术可系统地结合互补信息，有可能创造新的综合成像生物标记物，成为常规的一线一站式临床成像工具。

5 总结与展望

PD 认知功能损害的影像学研究是一个多模态成像技术相互交叉进步的过程，每种成像技术都有着独特的优势，MRI 在研究结构、功能连通性方面的作用显著，PET 的放射性同位素显像则是研究神经化学改变和反应的首选方法。这些影像学研究提示多巴胺能、胆碱能功能损害，葡萄糖代谢减低、小胶质细胞激活等在PD 认知障碍的发生和发展中起着共同作用，大脑后皮质区的相关功能损害在PD 认知障碍中的作用尤为显著。目前结构和功能成像对PD 认知障碍的发病机制、疾病进展等方面的研究已有一定突破，随着医疗人员的技术水平不断提升，更高选择性、亲和力的示踪剂的发现以及更系统、全面的成像技术的应用，将更有利于发现PDD、PD-MCI 早期的脑解剖结构、代谢改变的特点，使得PD 认知功能损害的早期预防、诊断、治疗等方面取得更大的进展。