脓毒症相关血液净化治疗研究进展

唐璐 综述 张斌 审校

作者单位：1.青海大学（810000）

2.青海省人民医院EICU

脓毒症是一种复杂、异质、高致死性的综合征［1］，很难识别和治疗。脓毒症是一种不寻常的全身反应，有时是一种正常的感染，它可能代表了免疫系统对损伤的一种反应模式［2］。脓毒症是全球公共卫生面临的主要和最紧迫的挑战之一。据统计，全世界每年有数千万人口感染此疾病，该病发生率和病死率数年来句居高不下，成为重症监护室患者的一大死亡原因之一［3］。体外血液净化被认为是脓毒症的辅助治疗方法，目的是控制免疫系统的相关调节失调，而免疫系统是已知的导致器官功能失调的疾病，体外血液净化技术的目的是通过调节不平衡的免疫反应来改善这些患者的预后。本文就不同血液净化方式治疗脓毒症研究进展进行论述。

1 连续静-静脉血液滤过（CVVH）

清除体内过多的促炎症因子是血液净化治疗脓毒症的目标，CVVH 可通过对流原理清除炎性因子，因而常用于脓毒症的治疗。最初在Cole［4］、Payen［5］及Sun［6］等人先后通过对脓毒症患者分为常规治疗及CVVH 治疗组，结果一致发现CVVH 并不能明显降低脓毒症相关炎性介质的血浆浓度及减轻多脏器衰竭的程度，并且通过这些研究发现CVVH 在SOFA 评分的降低、患者病死率方面无明显统计学意义。在常规剂量的CVVH 未能达到预期疗效的情况下很多学者开始研究高剂量CVVH 对于治疗脓毒症的作用效果。2000 年Ronco 等［7］单中心随机对照研究证实置换液大于35 ml/（kg·h）优于20 ml/（kg·h）。但HVHF 的置换液剂量目前无统一标准，置换液最少需要35 ml/（（kg·h）。HVHF 能增加炎症因子清除率，但能否降低脓毒症患者的病死率、改善血流动力学及器官功能方面仍存在争议。IVOIRE 试验中，没有证据表明HVHF 70 mL/kg/h 与当代SVHF 35 ml/kg/h 相比，可降低28 天的死亡率，或有助于血液动力学轮廓或器官功能的早期改善［8］。有Meta 分析［9］结果表明含有HVHF 的治疗方案并没有改变脓毒症患者的预后。在Park JT 等［10］人对常规剂量和高剂量的随机对照试验中，高剂量的CVVH 并不能改善患者的预后，尽管它对炎症细胞因子的清除有显著的影响。但在2018年的一项研究中发现HVHF 是一种安全有效的方法，因为它能产生稳定的血流动力学，更短的过滤时间，更好的APACHEⅡ评分和更好的减轻炎症反应的效果［11］。到目前为止，有关HVHF 在重症脓毒症或脓毒性休克患者中的应用的研究还不多见。研究人员应考虑额外的大型多中心随机对照试验。目前的证据仍然不足以支持最终的利益结论。需要进一步高质量的随机对照试验，为死亡率提供充足的动力，以澄清CVVH 对脓毒症治疗疗效的影响。

1.1 高截留分子量膜（HCO） 与标准高通量膜（10 Nm）相比，高截留（HCO）膜具有较大的孔径（平均孔径为20 nm）。临床通常将HVHF 与HCO 膜滤器联合应用，以增加对炎症因子的清除率。有多项研究提示HCO 有减少炎症细胞因子和改善血流动力学的作用。一项比较持续静脉-静脉血液透析与HCO 膜、CVVHDF 的研究表明，HCO 的病死率明显低［12］。这些研究肯定了HCO 应用在脓毒症的积极作用。

1.2 聚丙烯腈膜 （1）AN69 ST：其表面处理在原来聚丙烯腈膜的基础上增加了第二层聚乙烯亚胺和第三次肝素，它与AN69 Oxiris 膜大不同，其聚乙烯亚胺为Oxiris 膜的1/3，肝素浓度为后者的1/10，这使它不具备吸附内毒素的能力，并且无生物活性，这种处理使它具有强大的吸附能力。但在Hayashi 等人对由腹膜炎造成的脓毒症患者中回顾性队列研究中将AN69ST 膜CRRT 与标准CRRT 膜治疗作为对照，发现住院死亡率无显着性差异（P＞0.05）。这些结果表明AN69ST 膜并不优于标准的CRRT 膜。这可能与这种膜的吸附饱和度有关，增加膜的更换频率可能会有好的效果，但这从经济来讲对临床实践层面及患者费用角度来讲是一个不小的负担。在一项单中心回顾性研究［13］中发现AN69ST 血液滤池较PMMA 血液滤过器更能改善脓毒症患者的生存效果。（2）AN69 Oxiris 膜：与AN69 ST 相比，该膜的三层结构具有更厚的聚乙烯亚胺及肝素层，具有更大的吸附能力。在一项不同血液净化装置治疗脓毒症的对比中显示Oxiris 是唯一一种显示内毒素和细胞因子去除的设备。Rimmele 等人在一项动物实验中比较标准AN69与AN69 Oxiris 治疗感染性休克，结果证明应用AN69 Oxiris的动物，血流动力学指标更加稳定，乳酸酸中毒及液体复苏的概率更低。但这目前尚未在患者的治疗中得到验证。

1.3 聚甲基丙烯酸甲酯膜（PMMA） 其可吸附分子量为65 kDa 的炎性介质，较其它材质的滤过膜有更好的清除细胞因子的能力，另外它吸附内毒素的能力与Oxiris 膜类似，它除了吸附内毒素以外非选择性吸附其它物质。从先前的很多研究中发现PMMA-CHDF 能有效地清除各种促炎细胞因子，如TNFalpha、IL-6 和IL-8，从而使脓毒性休克早日恢复。此外，PMMA-CHDF 还能清除血液中的抗炎细胞因子如IL-10，提示PMMA-CHDF 还能改善机体的免疫功能。这些发现提示PMMA-CHDF 是治疗严重脓毒症/脓毒性休克患者的一种细胞因子调节剂［14］。

2 血浆置换（PE）

是一种非选择性血液净化技术，对大、中、小分子溶质均有清除作用，通过减少炎症和抗纤溶介质，通过补充抗凝蛋白来纠正血液停滞，从而改善器官功能的体外程序。目前的血液净化越来越着重精准治疗，因此现在已发展出清除血浆中大分子物质的双重滤过血浆置换（DFPP）。目前关于血浆置换治疗脓毒症的循证医学尚不是很多，这可能与应用血浆置换存在反弹现象有关，也就是致病因子再次蓄积。在Rimmer E 等人的随机对照研究中结果表明没有足够的证据推荐血浆交换作为脓毒症或脓毒性休克的辅助治疗。Aygün F 等人［15］在一项多中心回顾性研究中发现，PE 的使用并没有增加死亡率，而且PE 与多器官功能衰竭之间没有显著的关系。目前血浆置换治疗脓毒症的疗效无太多证据依附，现有的理论及研究太过片面和局限，这距离大范围应用临床工作还尚有距离。

3 血液吸附（HA）/灌流（HP）

它是指将患者的血液引出体外，通过一种特异或者非特异的吸附装置，清除血液中内外源性致病物质，进而将血液回输到患者自身的一种血液净化方法。目前这种方法在临床上应用甚多，常见于药物、农药中毒，现在亦用于脓毒症的治疗，原理在于脓毒症的炎症介质众多，单纯看这些炎症因子分子量不大，但它们通常在机体内以多聚体的形式存在，这导致不易被血液滤过等方法清除。

3.1 多黏菌素B 灌流（PMX-DHP） 用于脓毒症的多种血液吸附技术中，对PMX-HP 的研究最为广泛及深刻。多黏菌素是一种环状阳离子多肽抗生素，PMX-DHP 填充着结合多黏菌素的聚苯乙烯衍生纤维，不仅能清除位于革兰阴性菌外膜的内毒素，还能清除革兰阳性菌产生的花生四烯酸、乙醇胺及活化的白细胞。早在1989 年Hanasawa K在动物研究中得出PMX 可能在脓毒症中内毒素的清除及病死率有良好作用。1993 年日本学者T Sato［16］在动物实验中得出PMX 组用中性粒细胞功能、中性粒细胞指数和补体评价吞噬功能均优于对照组。多粘菌素B 固定化纤维血液灌流可解毒循环内毒素，改善脓毒症引起的全身和器质性疾病。这些研究理论上似乎支持了血液灌流对脓毒症治疗的基本作用，尤其是肯定了PMX 的作用。在之后的临床实践中也肯定了PMX-DHP 在治疗Sepsis 中降低循环内毒素，减少促炎细胞因子，纠正氧化还原环境失衡等方面的积极作用，但在随后［17-19］的临床研究中PMX-DHP 治疗脓毒症又得到了阴性结果。目前内毒素吸附疗法治疗脓毒症得到的并非全为正性结果，因此PMX-PHP 在脓毒症中的应用价值还需要进一步的理论及实践探索。

3.2 中性大孔吸附树脂膜 例如HA330 血液灌流器吸附剂为特殊技术处理的中性大孔吸附树脂，通过其强大的吸附作用清除血液中的内毒素和多种炎症因子。有一项试验［20］表明HA330 有良好的生物相容性，与对照样品相比，静态和动态试验均未发现单核细胞坏死或凋亡增加的迹象。有研究表明HA330 治疗脓毒症患者炎症因子的清除率、改善心脏指数、全身血管阻力指数、血管活性药物快速停药及心率均较标准治疗组明显升高，对患者的病死率、住院天数有明显效果［21］。

3.3 活性炭 有限的临床资料证明活性炭吸附对于脓毒症患者的血小板影响甚大，加上血液净化相关膜近年来不断的更新换代，其它膜的优势过大，导致活性炭的应用及研究非常少，其临床价值需要更多的理论数据及实践验证。

4 集成血液净化

是采用不同血液净化技术进行组合的复合型血液净化方法，应用多个滤器进行治疗。理论依据在于不同的血液净化方法针对的分子大小有所差异，而组合不同的滤器或者血液净化方式可以提高对脓毒症患者炎症介质的清除率。选择组合合适的两种及以上血液净化方法在理论上可以有效改善其预后，有相关研究肯定了这一结果。但具体的如何去选择恰当的组合是我们现在临床需要思考的问题。

血液净化的基本原理是实现“免疫动态平衡”，理论上减少了由于宿主对感染的反应失调而造成的潜在损害。但这可能预示着炎症介质（包括细胞因子）的大幅增加，具体疗效尚不明确，原因包括，脓毒症发生及发展过程中的免疫应答过程相当复杂，血液净化很难确定血液净化免疫调理的具体分子目标；血液净化在清除毒素及炎性介质的同时，清除很多对机体有益的物质，另外血液净化介入脓毒症治疗的时机、剂量、滤器及方式选择、频率等众多因素均影响着患者预后，因此针对血液净化技术治疗脓毒症的争议很多，现有的正负研究结果都存在，如何合理并科学的应用血液净化这项技术需要医务工作者不断的探索和努力，但无论如何，有限的学术资料及临床应用实践肯定了血液净化在临床上明朗的前景，为脓毒症患者带来希望。