甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂治疗超重/肥胖2型糖尿病效果观察*

羌雯慧，冯媛媛，印 彤，王鑫蕾，袁 洁，张荣萍，赵小芹，周冉冉，赵絮影，肖 静，顾云娟**

（1南通大学附属医院内分泌科，江苏 226001；2南通大学公共卫生学院）

近年来2型糖尿病(T2DM)患病率逐年增加,且随着体质量指数(BMI)升高而增加[1],体质量管理已成为控制超重/肥胖T2DM患者血糖的有效手段。除二甲双胍外,其他传统口服降糖药均无助于法减轻体质量。随着糖尿病病程的延长,口服降糖药逐渐失效,需要应用外源性胰岛素,多个指南推荐首选基础胰岛素[2]。基础胰岛素可以模拟生理性胰岛素分泌,有效降低空腹血糖(FPG)[3],但有低血糖及体质量增加的风险[4]。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor ag onists,GLP-1RA)通过葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌,减少胰高血糖素分泌,抑制食欲,延迟胃排空,更好控制餐后血糖漂移,不仅可以控制血糖,还能减轻体质量。本研究选择2018年9月—2020年6月在南通大学附属医院内分泌科诊治的超重/肥胖T2DM患者119例,观察甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂的疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料超重/肥胖T2DM患者119例,根据不同用药分为GLP-1RA组38例,甘精胰岛素组(甘精组)40例,甘精胰岛素联合GLP-1RA组(联合组)41例。GLP-1RA组中男性18例,女性20例;年龄19～74岁,中位年龄为49.00(36.50,62.28)岁;糖化血红蛋白(HbA1c)(9.25±1.87)%,体质量81.82±11.61 kg,BMI 28.88±2.84 kg/m2。甘精组中男性27例,女性13例;年龄16～77岁,中位年龄为58.00(47.50,62.00)岁;HbA1c(9.68±2.47)%,体重75.68±8.02 kg,BMI 27.65±4.23 kg/m2。联合组中男性17例,女性24例;年龄19～73岁,中位年龄为50.00(25.00,60.00)岁;HbA1c(9.85±1.91)%,体质量79.29±16.66 kg,BMI 27.96±4.24 kg/m2。三组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。纳入标准:(1)符合2型糖尿病诊断标准:FPG≥7.0 mmol/L和(或)OGTT 2小时血糖≥11.1 mmol/L,糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L;(2)HbA1c＞7%;(3)糖尿病病程≤10年;(4)BMI≥24 kg/m2;(4)未使用过GLP-1RA,3个月内未使用过DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂。排除标准:(1)1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病;(2)合并糖尿病急性并发症;(3)自身免疫性疾病、严重心肺肾功能损伤、炎症性肠病、胰腺炎、恶性肿瘤、甲状腺疾病;(4)6个月内发生过严重低血糖;(5)有精神疾病及认知功能障碍者。本研究遵循医学伦理学原则。

1.2 治疗方法GLP-1RA组:采用GLP-1RA治疗,GLP-1RA包括利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽。利拉鲁肽注射液(诺和力,丹麦诺和诺德公司)皮下注射,每日1次,起始剂量0.6 mg/天,若无明显药物不良反应,1周后可增至1.2 mg/天,最大剂量为1.8 mg/天。艾塞那肽注射液(百泌达,Baxter Pharmaceutical Solutions LLC)皮下注射,每日2次,初始剂量5μg/次,若无明显药物不良反应,1个月后可调整至10μg/次。度拉糖肽注射液(度易达,Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG)皮下注射,剂量为1.5 mg/周。甘精组:采用甘精胰岛素注射液(来得时,赛诺菲安万特制药有限公司),每晚睡前皮下注射1次,初始剂量10 U,根据连续3天FPG水平调整剂量,每次调整2～4 U。联合组:联合应用甘精胰岛素和GLP-1RA,可使用上述任意一种GLP-1RA。三组均治疗12周。

1.3 观察指标患者治疗前及治疗12周后测量人体学指标及血生化指标。GLP-1RA组脱落2例,甘精组脱落1例,联合组脱落1例。(1)人体测量学指标:体质量、腰围和BMI。(2)血糖相关指标:FPG、餐后2小时血糖(2hPPG)、HbA1c。(3)心血管风险因子:甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。(4)肝功能及肝纤维化指标:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、基于4因子的肝纤维化指数(FIB-4)、门冬氨酸氨基转移酶/血小板指数(APRI)。(5)低血糖等不良反应。

1.4 统计学处理应用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。正态分布的连续计量资料以±s表示,3组间差异性比较采用单因素方差分析,组内治疗前后差异性比较采用配对样本t检验;计数资料以频数和率表示,组间差异性比较采用卡方检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者治疗前后人体测量学指标比较GLP-1RA组及联合组治疗后体质量、腰围、BMI较治疗前下降,差异均有统计学意义(P＜0.001);GLP-1RA组体质量、腰围、BMI降幅大于联合组,但差异均无统计学意义(P＞0.05);甘精组体质量、腰围、BMI较治疗前升高,差异均有统计学意义(P＜0.001)。见表1。

表1 三组患者治疗前后体质量、腰围、BMI比较

2.2 三组患者治疗前后血糖相关指标比较三组治疗后FPG、2hPPG、HbA1c水平较治疗前下降,差异均有统计学意义(P＜0.001),下降幅度从大到小依次为联合组、GLP-1RA组、甘精组。联合组FPG下降幅度较GLP-1RA组更大,差异具有统计学意义(P=0.04)。见表2。

表2 三组患者治疗前后血糖相关指标比较

2.3 三组患者治疗前后心血管风险因子比较三组治疗后TC、SBP、DBP较治疗前下降,HDL较治疗前升高,差异均有统计学意义(P＜0.001)。治疗后甘精组及联合组TG较治疗前下降,GLP-1RA组及联合组LDL较治疗前下降,差异均有统计学意义(P＜0.001)。GLP-1RA组LDL下降幅度小于联合组,差异有统计学意义(P=0.01)。见表3。

表3 三组患者治疗前后心血管风险因子比较

2.4 三组患者治疗前后肝功能及肝纤维化指标比较三组治疗后FIB-4、APRI均较治疗前下降,甘精组及联合组治疗前后FIB-4、APRI比较,差异均有统计学意义(P＜0.001),而GLP-1RA组治疗前后比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。ALT＜35 U/L患者GLP-1RA组由治疗前21例增至治疗后24例,甘精组由27例增至28例,联合组由23例增至29例;AST＜35 U/L患者GLP-1RA组由治疗前21例增至治疗后28例,甘精组由31例增至34例,联合组由28例增至35例;GLP-1RA组及联合组肝酶降至正常的例数多于甘精组,但差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表4 三组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.5 三组不良事件比较GLP-1RA组出现胃肠道反应7例,甘精组出现低血糖反应4例,有1例因过敏反应停药退出研究,联合组出现胃肠道反应8例,低血糖反应1例。

3 讨 论

肥胖是T2DM的独立危险因素[5]。与白种人相比,中国人更易形成中心型肥胖[6-7]。研究表明联用利拉鲁肽可以有效减轻胰岛素相关体质量增加[3]。本研究结果显示,GLP-1RA组及联合组患者的体质量均较治疗前减轻,说明GLP-1RA可有效减轻体质量,与ELEGANT研究结果一致。本研究还发现,GLP-1RA组体质量减轻幅度大于联合组,可能与联合组中甘精胰岛素增加体质量相关。

DUAL系列研究Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ显示,与对照组相比,IDegLira(长效德谷胰岛素/利拉鲁肽复方药)血糖自基线的降低幅度更大[8-10]。本研究结果发现,三组血糖相关指标均较治疗前降低,说明三种治疗方法均能有效降糖,其中联合组降幅最大,与DUAL系列研究结果一致[11-12]。且联合组较GLP-1RA组可更好地降低FPG,说明甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂治疗改善空腹血糖较单用GLP-1RA更具优势。

心血管疾病是T2DM患者死亡的主要原因,多项研究表明,改善血糖、血压可降低心血管事件发生的风险和死亡率[13]。DUAL系列研究Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ事后分析结果显示,IDegLira与心血管风险标志物的改善相关,在SBP、LDL降低方面的差异有统计学意义[14]。本研究结果显示,三组治疗后心血管风险因子有所改善,GLP-1RA组及联合组各指标改善的幅度高于甘精组(联合组除外TG),与DUAL系列研究结果一致,说明甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂或单用GLP-1RA都可以普遍改善心血管风险因子,且效果优于甘精组。

非酒精性脂肪肝与肥胖、代谢综合征密切相关[15]。本研究显示,三组治疗后肝酶恢复正常的例数增加,提示控制高糖高脂后可改善T2DM患者肝功能,GLP-1RA组及联合组肝酶降至正常的例数多于甘精组,但三组间差异无统计学意义(P＞0.05),可能由于三组患者基线肝酶水平不高、例数较少,致使GLP-1RA及甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂治疗的优势未能体现。肝纤维化是非酒精性脂肪肝患者死亡的独立而重要的危险因素[16]。FIB-4及APRI指数是成熟的、非侵入性指标,可反映肝纤维化程度[17]。本研究结果显示,三组治疗后FIB-4及APRI均较治疗前降低,甘精组及联合组治疗前后FIB-4、APRI的差异均有统计学意义(P＜0.001),而GLP-1RA组治疗前后的差异均无统计学意义(P＞0.05)。

本研究甘精组低血糖事件较多,而GLP-1RA组无低血糖发生,因为GLP-1RA刺激胰岛素释放作用为血浆葡萄糖浓度依赖性。联合组发生低血糖1例,与未规律饮食有关,进餐后低血糖得以纠正。GLP-1RA组及联合组胃肠道反应显著增多,此与GLP-1RA的作用机制相关,但均为轻症,可耐受。

综上所述,甘精胰岛素联合GLP-1受体激动剂较单药治疗超重/肥胖的T2DM患者,能更好地减轻体重和控制血糖,有助于降低心血管事件风险,改善肝功能及肝纤维化指标。单用GLP-1RA或甘精胰岛素联合GLP-1治疗低血糖发生风险小,但可能发生胃肠道反应。本研究为单中心研究,样本量偏小,随访时间较短,使用的GLP-1RA未能统一为同一种药物,将在今后的研究中改进。