急性缺血性脑卒中静脉溶栓的研究进展

文/王彬

2015年，中国卒中协会在我国第一次发布中国卒中流行报告的相关数据，数据显示：现阶段我国脑卒中患者新增每年约270万，因脑卒中导致死亡的患者每年约130万，平均每12秒就有1人发生脑卒中，平均每21秒就有1人因脑卒中导致死亡。每年脑卒中给我国带来约400亿人民币的经济负担，并且还呈现出逐年增长的趋势[1]。2008年中国居民第三次死因抽样调查报告显示，脑卒中已经成为我国首位致死性疾病[2]，同时又具备发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高的特点，给家庭和社会带来了十分沉重的经济负担。

脑卒中约有80%为缺血性脑卒中，缺血性脑卒中患者的急性期治疗对其预后至关重要，而治疗急性缺血性脑卒中的首选方法为静脉溶栓。现对缺血性脑卒中急性期溶栓治疗综述如下。

1 静脉溶栓的历史开始，时间窗的变化

1995年，由美国国立神经病与卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ,NINDS)）报道的重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator ,rt-PA)静脉溶栓研究表明，将rt-PA静脉溶栓的治疗时间窗设为3 h，观察卒中发病3个月预后情况，每100例经过治疗的患者中，应用溶栓药物组与应用安慰剂组相比，32例症状改善，3例症状加重，65例症状无明显变化。该研究证实卒中发病3 h内应用rt-PA进行溶栓治疗是安全的、有效的。1996年，rt-PA的溶栓治疗获得了美国食品药品管理局的批准。同年，美国卒中学会/美国心脏学会（ASA,American Stroke Association/AHA,American Heart Association）将急性缺血性脑卒中发病3 h内应用rt-PA静脉溶栓治疗第一次写入指南，从此，rt-PA作为治疗急性缺血性脑卒中的静脉溶栓药物正式登上了历史舞台。同时由于各种原因导致的不能及时到院、症状超过3 h的患者则无法进行静脉溶栓治疗。故如何延长溶栓治疗时间窗成为当时溶栓治疗的主要研究方向。2008年，欧洲急性卒中协作研究Ⅲ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)显示在起病后3-4.5 h，rt-PA溶栓可使预后良好结局增加30%，同时也增加出血的风险，3-4.5 h与3 h内静脉溶栓治疗的出血率分别为27%和17.6%(P＜O.01)，症状性脑出血分别为2.4%和0.2%，OR为9.85（P=0.008），由此可见，两者的出血率相当。不良事件：症状性脑水肿发生率分别为6.9%和7.2%，无差别；其他不良反应亦无统计学差别。病死率：两组分别为7.7%和8.4%(P=0.68)，也相当。该研究证实3-4.5 h 内应用 rt-PA静脉溶栓治疗是安全的，并且能够改善患者的预后。同年，澳大利亚的发表EPITHET（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究，依据MRI所见不匹配而扩大溶栓时间窗。该研究共收集101例患者，NIHSS评分平均为13.85分，MRI所见不匹配者为86%。该研究分为2组，即溶栓组52例，对照组49例。所有病例均在发病3-6 h内治疗，结果显示：主要结局脑梗死体积变化两组间无统计学差别，但次要指标显示溶栓组血管再通多且功能恢复好。该研究结果提示：经治疗，患者脑梗死的体积变化虽然无明显差异，但应用rt-PA溶栓治疗组的血管再通率较高，且血管再通能够显著改善患者的临床结局。以上2个研究均提示将rt-PA静脉溶栓时间延长至4.5小时是安全的、可行的。欧美国家卒中指南在2009年进行了更新，推荐将rt-PA静脉溶栓治疗时间窗延长至4.5 h。由于治疗时间窗的延长，缺血性脑卒中急性期的静脉溶栓治疗比例大大增加。

上述皆是发病时间明确的患者，而临床工作中，也存在少部分患者，具体发病时间不详。最常见的是醒后卒中，入睡前正常，醒后发现症状，如果按最后表现正常的时间为发病时间，就已超出溶栓治疗时间窗。对于睡醒前3-4小时以内发病的患者，也许因此而错过了静脉溶栓治疗。2018年德国汉堡大学艾本多夫医学中心的G.Thomalla等在NEJM杂志上发表了“醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性（Efficacy and Safety of MRIbased Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）研究”，该研究认为对于醒后卒中患者，当MRI的DWI已经显示为急性梗死，而液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）上的相应区域未发现异常信号，则可提示发病时间在4.5小时内，可给予rt-PA进行静脉溶栓治疗。该研究最终收集503个病例，分为rt-PA静脉溶栓治疗组和对照组，分别为254例和249例。通过比较两组的90天良好预后（mRS 0-1分），得出结论：应用rt-PA静脉溶栓组的患者90天预后良好的比例比未进行溶栓治疗的对照组比例更高（53.3% vs 41.8%，P=0.02），统计学分析中校正后OR=1.61（95%CI 1.09-2.36）。就出血风险而言，与对照组相比，溶栓组的出血风险相对较高（4.0% vs 0.4%，P=0.03）。WAKE-UP研究证实了，对于发病时间不明确的急性缺血性卒中患者，急诊行DWI检查为缺血性病变，且FLAIR相应区域未显示实质高信号，给予静脉溶栓治疗的临床结局优于使用安慰剂，但给予静脉溶栓治疗的患者也需承担相对较高的出血风险。

2019年在国际卒中大会(International Stroke Conference, ISC)上提交了一项“紧急神经功能缺损患者溶栓时间延长(Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits,EXTEND)研究”，该研究表明发病后9 h内的缺血性卒中患者经CT灌注或MR灌注成像检查，通过RAPID软件分析处理显示存在可挽救脑组织，应用rt-PA静脉溶栓治疗仍可能受益[3]。澳大利亚莫纳什大学Ma表示,EXTEND是采用自动半暗带成像技术，在扩展的时间窗内进行静脉溶栓试验，并第一次取得阳性结果。目前为止，国内指南均规定应用rt-PA进行急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的用药时间不能超过卒中发病后4.5 h。然而,通过该研究团队及其他人进行的影像学研究表明,可挽救脑组织可能一直存在到发病后24 h,对其进行溶栓治疗有改善预后的可能。研究还发现，该试验的症状性颅内出血率有所增高，但与其他溶栓试验相比并无明显差别，且与患者的病死率增高无关。

随着各项研究的发表，溶栓时间窗不断扩大。目前国内也有医院在进行时间窗4.5-6 h内rt-PA静脉溶栓病例的收集，我们期待进一步的研究结果。

2 静脉溶栓药物的药理学特点及使用方法

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出目前最主要的开通脑动脉的措施是静脉溶栓，可选择的药物为尿激酶、rt-PA和替奈普酶(TNK-tPA)[4]。

尿激酶是一种酶蛋白，可从健康人的尿液中分离出来，也可以从人体肾组织培养中获得。尿激酶可直接影响内源性纤维蛋白溶解系统，将纤溶酶原催化裂解为纤溶酶，纤溶酶通过降解纤维蛋白凝块、降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等达到溶栓效果，尤其对新形成的血栓溶栓效果更好。除此之外，尿激酶还有抑制血小板聚集和预防血栓形成的功能。尿激酶在静脉滴注人体后，体内纤溶酶活性明显提高。进入体内的尿激酶经肝脏代谢，血浆半衰期≤20分钟，一小部分尿激酶通过胆汁和尿液排出，所以对于肝功能受损的患者尿激酶半衰期可能会延长。纤溶酶活性在停药数小时后即可恢复至原水平，但尿激酶降解产物的增加，以及尿激酶导致的血浆纤维蛋白原或纤维蛋白水平的降低，会持续作用12-24小时。尿激酶的使用剂量和给药的时间与溶栓效果相密切相关。“急性缺血性脑卒中6 h内的尿激酶静脉溶栓治疗”是我国“九五”攻关课题，共分为两阶段。第1阶段证实了国产尿激酶的安全性，确定了100-150万IU为尿激酶使用剂量。第2阶段证实应用150万IU尿激酶治疗效果优于100万IU，且在严格掌握适应证的前提下，应用150万IU尿激酶静脉溶栓治疗相对比较安全[5]。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的要求，急性缺血性脑卒中在明确的发病6 h内，严格按照适应证、禁忌证的标准筛选患者，符合条件的给予尿激酶静脉溶栓治疗。使用方法：将尿激酶100-150万IU，溶于生理盐水100-200 ml，持续静脉滴注30 min，用药期间严密监护患者的血压、NIHSS评分及其临床表现，如出现高血压、严重头痛、恶心或呕吐、神经功能恶化，立刻停止溶栓，及时行颅脑CT检查[4]。

rt-PA是一种糖蛋白，能够直接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，使闭塞的血管再通。当静脉应用rt-PA时，起初是无活性的。rt-PA与纤维蛋白相结合后即可激活，从而诱导纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，发挥降解纤维蛋白、溶解血栓的作用。对于发病3 h内和3-4.5 h缺血性脑卒中的患者，应严格按照指南推荐的适应证、禁忌证、相对禁忌证筛选出合适的患者，尽早静脉给予rt-PA进行溶栓治疗。使用方法：应用rt-PA 总剂量按照0.9 mg/kg计算，最大剂量不超过90 mg，先将在1 min内总量的l0%静脉推注，余量持续静脉滴注1 h，用药开始至用药24 h内严密监护患者血压、神经功能等，具体监护指标同尿激酶。2016年在新英格兰杂志上发表的一篇文章指出：针对亚洲人群，缺血性卒中发病4.5小时以内，应用0.6 mg/kg的rt-PA静脉溶栓治疗，与0.9 mg/kg的rt-PA治疗疗效相当（53.2% vs 51.2%），但症状性颅内出血的比例明显降低（1.0% vs 2.1%）[6],可以降低病死率，但不降低致残率，可结合患者的风险、病情等个体化因素作出决策[4]。

替奈普酶是组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的一种多点变异体。相比于rt-PA，替奈普酶的半衰期更长，纤维蛋白的特异性增加了14倍，纤维蛋白的结合率明显增加，血管再通更加迅速。实验模型显示替奈普酶比rt-PA的溶栓效力强3倍。可以单次进行静脉注射给药，操作简单，给药时间短，血管再通快，且对形成较久的血栓具有更强的溶解能力[7]。对于后续需要桥接取栓或介入治疗的患者缩短宝贵的时间。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》指出，替奈普酶（0.4 mg／kg）静脉推注治疗轻型卒中的有效性及安全性和rt-PA相似，但并不优于rt-PA。对于神经功能轻度损伤且不合并颅内大血管闭塞的患者，可以应用替奈普酶。同时，指南不推荐在临床试验以外使用除上述三种药物之外的其他溶栓药物[4]。