儿童病毒性肺炎分期防治的中医药研究进展及策略探析

林丽丽,冯璐,黄克,孙燕波,安黎,戴启刚,单进军,汪受传

(1.南京中医药大学中医儿科学研究所,江苏省儿童呼吸疾病(中医药)重点实验室,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

20世纪以来,世界范围内多次暴发流行性病毒感染引起的重症肺炎,严重威胁人类健康和社会公共安全。儿童是病毒性肺炎的易感人群,其常见的病原体为呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感、副流感病毒等[1]。西医以对症、支持疗法为主,除了流感病毒外,目前尚未批准其他有效的病毒疫苗及抗病毒药物,且流感病毒变异性强,需定期接种新的疫苗。

中医从整体观念和辨证论治出发,在儿童病毒性肺炎防治方面有着明显优势[2],对于易感儿童,需未病先防,改善体质、减少病原体侵入、增强免疫力。急则治其标,缓则治其本,儿童病毒性肺炎急性发作期以风温邪毒袭肺为主,主要病机围绕热、郁、痰、瘀的演变与转化,以“开肺、化痰、解毒、活血”法为主治疗本病[3]。儿童病毒性肺炎的康复期也是不可忽略的重要环节,中医药在恢复期可调节机体免疫系统且毒副作用小[4]。

基于儿童病毒性肺炎特有的病因病机及辨治规律,结合2002年中医药防治非典型性肺炎(SARS)的相关研究[5],证实中医药有显著预防作用,中草药组1 063名参与者均未出现感染;在治疗期是安全有效的,能够减轻病人各项症状,促进肺部炎症吸收,减轻激素药物的副作用,降低死亡率,增加出院率;在康复期可增强患者体力、缓解各项症状、改善肺部残余炎症。

本文从预防、治疗、康复3个不同分期,探讨儿童病毒性肺炎的病因病机及病理机制,并在此基础上寻找安全有效的预防、治疗、康复方剂,尝试从多方面挖掘儿童病毒性肺炎分期防治的中医药研究进展并为临床诊疗策略提供一定的参考依据。

1 儿童病毒性肺炎不同分期病因病机及病理机制

儿童病毒性肺炎的预防期属于“治未病”阶段,未病先防即培育正气,抵御外邪,正气存内,邪不可干,预防应以体质为基础,调整体质偏颇状态,预防疾病的发生;治疗期属于“治已病”阶段,包含儿童病毒性肺炎初期、中期、重症肺炎及心阳虚衰、邪陷厥阴等变证,既病防变是关键,需早期积极干预,调控肺部免疫、炎症,防止疾病的发展与传变;康复期属于治疗后期,即正虚邪恋,标是余邪,本是正虚,治以标本同治,扶正祛邪,使疾病好转或痊愈。

中医学认为肺主气,司呼吸,与外界环境直接相通;肺脏在五脏之中为娇脏,肺为华盖,外邪侵犯必先伤之。预防期主要针对小儿肺常不足,外邪易伤肺且难愈等特点,调整体质,减少病毒性肺炎发作次数,促使儿童健康成长。小儿体质与病毒性肺炎易感性的代谢组学研究发现,正常儿童与肺炎患儿、不同感染次数的肺炎患儿之间的差异性生物标志物为氨基酸及糖类物质,推测儿童机体的氨基酸、糖代谢紊乱与肺炎易感性相关[6]。部分研究[7-8]尝试从遗传、激素类用药、免疫缺陷等因素导致的免疫功能低下、免疫细胞活性降低及淋巴细胞成熟受阻、功能性细胞因子及抗体的产生减少等导致机体防御功能下降等角度阐释小儿肺炎易感性的机制。

儿童病毒性肺炎治疗期多出现热、咳、痰、喘等症状,病因以风温袭肺为主,病机围绕热、郁、痰、瘀相互影响与转化,邪热壅阻,肺气闭郁,兼挟痰瘀[9]。儿童病毒性肺炎急性发作、重症及变证的研究多从“病毒感染与宿主代谢”“肺泡上皮细胞损伤”“细胞程序性坏死”“细胞免疫”“细胞因子风暴”“过度氧化应激”等角度进行阐释。呼吸道病毒感染改变了宿主细胞内的代谢活动,诱导有氧糖酵解、三羧酸循环增加并改变脂质代谢,促进脂肪酸氧化(FAO)到脂肪酸合成(FAS)[10];其后病毒可干扰肺表面活性物质的合成与分泌,促使感染的上皮细胞释放促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等,损害肺上皮-内皮屏障,间接或直接导致肺泡上皮细胞、血管内皮细胞甚至肺泡巨噬细胞的程序性坏死而发生肺水肿,并且促进大量炎症介质释放,诱导并加剧炎症反应[11],导致肺泡表面张力增加,肺泡塌陷和呼吸窘迫综合征等;儿童病毒性肺炎急、重症患者中细胞免疫特别是T/B淋巴细胞在抗病毒感染中起主导作用[12],天然免疫细胞和适应性免疫细胞等多种细胞类型均存在强烈的Ⅰ型干扰素响应伴肺部急性炎症反应、细胞凋亡、迁移能力的升高[13];目前儿童新型冠状病毒肺炎(COVID-19)急性肺损伤甚至死亡的最常见的病理机制阐释为“细胞因子风暴”,即机体对病毒等外界刺激产生的一种过度免疫应答反应,免疫细胞过度活化,导致肺组织广泛水肿和肺泡表面蛋白失活、肺毛细血管渗漏,造成肺泡结构破损、肺血氧不足、多器官损伤及死亡[14];氧化应激反应也是儿童病毒性肺炎病理进程中非常重要的一环,病毒刺激机体过度释放活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS),刺激炎症细胞在肺内释放大量细胞因子,聚集、激活大量中性粒细胞,从而导致肺组织损伤[15]。

儿童病毒性肺炎康复期,多为邪减而正虚,正虚邪恋,其病理机制可从免疫功能紊乱、肺上皮功能修复[10]等角度阐释,研究证实康复期的新冠肺炎患者初始T细胞和调节性T细胞(Treg)在内的细胞类群、肺上皮细胞释放的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10等水平并未恢复到健康人的水平[13],提示病毒性肺炎康复期,机体仍存在免疫功能紊乱及呼吸道上皮、肺泡上皮等细胞损伤。

因此,针对儿童病毒性肺炎的免疫、炎症调控尤为重要。中医药在免疫、炎症调控方面有着明显优势,中药多成分,多靶点、整体调节,可发挥抗炎、免疫双向调节等多方面作用[16]。

2 儿童病毒性肺炎分期论治规律

儿童病毒性肺炎预防期,应结合小儿正虚的体质特点,治疗当以固本为要,或补肺固表,或温卫和营,或健脾益气,或健脾温肾,或养阴润肺,亦常配合使用。除内服药物治疗外,还可予推拿、艾灸、敷贴等疗法。总之,要抓住补益的时机,充其正气,使御邪能力增强,以达到减轻、减少发病的效果。

儿童病毒性肺炎治疗期,应以开肺化痰,止咳平喘为基本法则。开肺以恢复肺气宣发肃降功能为要务,宣肃如常则咳喘自平。若痰多壅盛者,须加降气化痰之品,而化痰又有清化和温化之别,如清宣化痰常用半夏、陈皮、胆南星、黛蛤散等,清肺肃化痰浊常用瓜蒌皮、青礞石等,温肺肃化痰浊常用紫苏子、莱菔子等[17];喘憋严重者,治以平喘利气,临证常配伍以僵蚕、广地龙、辛夷、蝉蜕等解痉平喘祛风之品;气滞血瘀者,佐以活血化瘀,如丹参、赤芍、红花、莪术、虎杖等以增强疗效[17]。肺与大肠相表里,壮热炽盛时可加用攻下药通腑泄热。出现变证者,或温补心阳,或平肝息风,随证施治。

儿童病毒性肺炎康复期,病久阴虚肺燥,余邪留恋,用药宜甘凉养阴、润肺化痰,兼清余热;肺脾气虚者,宜健脾益气、补肺固表,以扶正祛邪。

3 儿童病毒性肺炎分期论治方剂及机制探讨

3.1 “预防方剂”调气御邪,增强机体免疫力

小儿肺脏娇嫩,肺气不足而生机旺盛,需吸入较多清气维持生长发育;加之小儿脾气不足,脾肺相生,脾虚则肺气亦弱。针对易感儿童,肺脾两脏先天亏虚,调体以培补肺气、健脾助运为法则,调气御邪应选用玉屏风散、四君子汤等加减,常用黄芪、白术、防风、党参、茯苓、炙甘草以补肺固表、健脾益气。玉屏风散作为补肺固表的代表方,由黄芪、白术、防风三药组成,可激活补体系统,参与免疫反应[18-19],提高免疫球蛋白如IgA、IgG及补体C3水平;抑制淋巴细胞亚群异常活化,降低CD3+、CD8+、CD14+淋巴细胞分化;同时还能提高小鼠血清自然杀伤细胞(NK)的活性[20]。四君子汤作为健脾益气的代表方剂,方中党参、茯苓、白术、甘草四味药物主要通过调节胃肠功能,促进IL-2分泌或增强IL-2活性,参与调控机体免疫反应[21]。同时四君子汤还可减少体内脂肪积聚,改变脂质代谢,降低血液黏稠度,改善肝功能[22]以助脾运化。药理研究发现,调气代表性药物黄芪、白术、党参、太子参、山药、炙甘草、白扁豆等(表1)均能促进单核吞噬细胞的吞噬功能,促进T淋巴细胞活化,提高NK活性以及特异抗体生成[18-19],提高IFN-γ水平,降低IL-4,IL-6、IL-1β等表达水平,调节免疫;大枣(含红枣多糖)作为药食同源的代表性补气药物,调和诸药同时可增加肠道分泌的IgA含量及免疫细胞的数量、提高肠道溶菌酶和酸性磷酸酯酶的活性,下调肠道炎性蛋白如MyD88、NF-κB、p65、IL-1β的表达[23]。

此外儿童防感香囊可广泛应用于免疫力低下患儿,可用芳香辟秽之艾叶、冰片、藿香、佩兰、薄荷等适量,共研成末或直接装入香囊佩戴,夜间置于枕边。研究证实,防感香囊可减少流行性感冒发病率、减轻发病症状;同时可明显升高呼吸道分泌型免疫球蛋白A(SIgA)含量,升高CD3+和CD4+细胞数、CD4+/CD8+比值及血清INF-γ,增强呼吸道黏膜免疫的功能。同时辅以强壮补虚针灸穴位,如足三里、涌泉穴,可平衡T淋巴细胞亚群,减少炎症细胞因子分泌,减轻支气管炎性反应,减轻支气管症状[24],或以补法为主的推拿疗法证实可提高机体抗呼吸道疾病的能力[25]。

表1 预防期代表方剂、单味药及有效单体

3.2 “治疗方剂”开肺化痰解毒,调控肺部免疫、炎症

小儿病毒性肺炎初起多为外感风邪郁肺,辨证需分清风热或是风寒。风寒犯肺,病势尚浅,故以辛温宣肺为主,化痰止咳为辅,代表方剂为华盖散(《幼科发挥·卷之四·肺所生病·喘嗽》)加减,取其辛温发散之力,宣通肺经,驱邪外解。风寒郁肺证较少,且易于转变为风热郁肺证、外寒内热证,所以处方不能过剂,一旦热象显露,需及时调整方药改用或加用清宣肺热之品。风热郁肺证的代表方剂为银翘散(《温病条辨·解儿难》)加减,方中君药金银花、连翘,二药合用可抑制TNF-α等炎症因子,提高IFN-γ表达水平,从而减轻病毒感染引起的免疫损伤,增强机体抗病毒免疫(表2)。

若外邪由表入里,肺气不利,津液失布,炼津成痰,痰阻肺络,肺气郁结,热郁痰瘀,应辨清热重还是痰重。痰热闭肺证多由痰热壅盛于上焦,导致肺气闭塞,代表方剂为经方麻黄杏仁甘草石膏汤(《伤寒论·辨太阳病脉证并治中》)加减,研究证实此方剂可降低TNF-α、IL-10炎症因子表达水平;改善肺组织通透性。临床上常用炙麻黄、杏仁、前胡宣肺止咳,葶苈子、苏子、浙贝母涤痰降气，石膏、黄芩、鱼腥草清肺解毒等为基本方,病毒性肺炎时多选用贯众、蚤休清肺解毒。热重者可出现毒热闭肺证,关键在于热毒深重,需重用清热解毒之品,如黄连、黄芩、栀子,及石膏、知母、甘草等清解肺热。方选黄连解毒汤(《肘后备急方·治伤寒时气温病方第十三》)加减,研究显示黄连、黄芩、黄柏、栀子配伍可显著降低IL-12、IL-1β、MCP-1、TNF-α等炎症因子水平,提高抑炎因子IL-10水平,减轻炎症反应的同时增加全身抗炎反应[38]。除以上方药外,清热解毒要药(详见表2)如生石膏、大黄、板蓝根、大青叶等可抑制病毒复制、减轻炎症反应、调节免疫、抗氧化等作用。痰重者可出现痰热壅盛而见喘促,可选用葶苈大枣泻肺汤(《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》)加减泻肺平喘,该方主要通过降低TNF-α、IL-6、IL-8炎症因子表达水平发挥抗炎作用[39]。除以上宣肺化痰方药外,化痰代表药物(表2)如浙贝母、瓜蒌、前胡、半夏、陈皮、茯苓、胆南星、僵蚕等均可抑制气管炎性分泌物、抑制气管收缩、抑制多种炎症因子,发挥宣肺化痰之功效。肺与大肠相表里,肺气宣肃失常,影响全身气机运行,致使腑气不通,燥热内结,大便不下,小儿肺炎喘嗽患者临床亦常伴随腹胀、便秘等症状,可应用通腑泄下之法,使热从下而解,代表方剂为大承气汤,出自《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》,现代药理研究证实大承气汤可降低TNF-α、IL-6、CRP、IL-1等炎症因子表达水平[40],可加减虎杖、大黄通腑泄热，腹胀痞满加枳实理气消滞。

气滞而致血瘀在小儿肺炎亦属常见,而血瘀又进一步碍滞气机,所以活血化瘀药物也属常用,且其兼有开郁调畅肺气之功。代表方剂如桃红四物汤(《医宗金鉴·卷四十四》)等加减,组方为当归、熟地、桃仁、川芎、桃仁、红花,主要通过调节血浆中的花生四烯酸代谢、三羧酸循环及谷氨酸和谷氨酰胺代谢发挥活血作用[41]。面唇青紫者,加丹参、桃仁、赤芍、姜黄、郁金以活血化瘀(表2),可调节IL-2表达水平、促进T细胞亚群恢复,增强T细胞免疫,同时降低红细胞聚集性、提高红细胞变形能力等途径降低血液黏度,从而控制感染并维持免疫平衡[42-43]。

表2 治疗期代表方剂、单味药及有效单体

(续表一)

(续表二)

3.3 “康复方剂”益气养阴,恢复免疫力,促进肺部残余炎症吸收

在儿童病毒性肺炎恢复期,多为邪减而正虚,正虚邪恋,要辨别气虚或阴虚。气虚多为肺脾气虚证,肺炎病后易伤肺脾,肺气耗伤,卫表失固,动辄汗出,咳嗽无力;脾气受损,运化不健,痰湿内生,则致食欲不振,喉中痰鸣,大便溏;肺脾两脏气虚,气血生化乏源,则见面色无华,神疲乏力,舌淡苔薄,脉细无力,易于致病情反复,方用人参五味子汤加减。人参、五味子合用可调节人体的整体免疫功能,促进人体淋巴细胞的转化,增加外周血成熟T淋巴细胞数。儿童患者不宜常用人参,可换用太子参、党参,二药均可全面增强机体的免疫功能,促进IgA、IgM、IgG的生成和淋巴细胞的转化;五味子能双向调节免疫力,对淋巴细胞DNA合成有促进的作用,帮助肺部残余炎症恢复[79]。后期阴虚为阴虚肺热证,小儿肺脏娇嫩,久热久咳,邪热伤肺,阴津被灼,热后伤阴,正虚邪恋,余邪留恋不去,肺阴亏损,则见干咳、无痰,舌红乏津,热后伤阴,则致低热盗汗,舌苔黄,脉细数,方用沙参麦冬汤加减。沙参麦冬汤全方由沙参、麦冬、扁豆、桑叶、玉竹、天花粉、甘草组成,堪称清养肺胃、生津润燥、扶正祛邪之代表方剂,研究证实其调动机体免疫功能,降低肺损伤及肺部炎症主要通过调节Th1/Th2免疫平衡[80-81],降低Th1细胞因子早期表达的炎性因子如INF-γ、TNF-α/β、IL-2、IL-12等;同时可提高Th2细胞因子水平;还可提高过氧化氢酶水平,对消除氧自由基、减少细胞损伤有一定的作用[82]。

综上所述,中医药调节肺炎恢复期主要通过调节细胞因子释放、调节肺血管通透性、调节Th1/Th2免疫平衡、促进T细胞活性等多方面发挥调节作用,以此促进患者康复,增强患者免疫力、促进肺部残余炎症吸收(表3)[83]。儿童病毒性肺炎在恢复期还需采取综合康复措施,恢复体能,防止复发。一方面疾病初愈,脾胃为后天之本,脾胃功能尚未恢复,饮食上要注意清淡而富有营养,切记过度滋补,暴饮暴食;另一方面要注意调护,小儿肺脏娇嫩,切勿受风着凉,汗出过多要及时擦拭。对于出院后症状未完全消失者,可继续服用中药汤剂以防止余邪复发;另外也可通过推拿、导引、敷贴等方法强身健体,促使患儿康复。

4 结语

儿童病毒性肺炎的防治需结合“正气存内,邪不可干”“急则治其标、缓则治其本”的原则。在预防阶段,玉屏风散、四君子汤等预防方剂主要针对小儿肺脾不足的生理特点,扶正助运以提高机体免疫功能,增强其抗病能力,降低发病率;在治疗阶段,发则治其标,麻黄杏仁甘草石膏汤、银翘散、葶苈大枣泻肺汤、桃红四物汤等治疗方剂包含多种化学成分可通过抑制病毒入侵、复制等过程,改善患儿症状,抑制宿主细胞炎症因子IFN-β、TNF-α、IL-6等表达,缓解肺部免疫、炎症反应;在康复阶段,缓则治其本,人参五味子汤、沙参麦冬汤等康复方剂可双向调节机体的体液、细胞免疫,维持Th1/Th2免疫平衡,促进IgA、IgM、IgG的生成和淋巴细胞的转化，对淋巴细胞DNA合成有促进的作用,恢复机体免疫力,再结合综合康复措施,帮助肺部残余炎症恢复。通过以上分期防治方案,以期对儿童病毒性肺炎的临床诊疗提供参考依据。