六君子汤联合化疗治疗中晚期NSCLC疗效的Meta分析

邱汉波,覃凤飞,郭东霖,周尧红,赵艺蔓,张颖,郑景辉,侯恩存

(广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011)

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤,其主要病因有遗传因素、长期大量吸烟、饮食习惯、环境因素、呼吸系统疾病对肺组织的损伤等[1]。按病理类型分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC患者占比可达90%[2]。据世界卫生组织统计,2018年肺癌的发病人数及死亡人数已位居恶性肿瘤的第1位[3],且患者生存率低,5年生存率不到15%[4]。由于我国人口基数大、吸烟人数多等多种原因,肺癌一直是我国最主要的恶性肿瘤,据国家癌症中心数据显示,仅2015年我国肺癌发病人数达到73.3万,死亡人数达61.02万,无论是发病人数还是死亡人数,均是恶性肿瘤的第1位[5]。目前,对于中晚期NSCLC主要的治疗方法有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等,化疗仍是重要的治疗方法[6]。由于化疗在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤人体正常细胞，易引起发热、恶心、呕吐、腹胀、便秘、肝功能损害、贫血、白细胞下降、血小板下降、骨髓抑制等不良反应,影响患者疗效甚至中断疗程[7-9]。因此,改善患者不良反应、提高患者生活质量成为临床医生关注的问题。此前,曾有研究报道六君子汤可减少患者不良反应，提高患者生活质量,但结论存在争议。且由于各项研究样本量小,因此,本研究通过Meta分析系统性评价六君子汤联合化疗对中晚期NSCLC的影响,旨在为六君子汤的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

系统检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库,检索时限为建库至2019年12月31日,语言仅限中文及英文。PICO模式是循证医学构建临床问题的模式,P指特定的患病人群,I指干预,C指对照组或另一种可用于比较的干预措施,O为结局，根据PICOS原则,将文献标题分为P(非小细胞肺癌)、I(六君子汤联合化疗)、C(化疗)、S(随机对照试验),中文以“非小细胞肺癌+六君子汤+化疗”为检索词,英文以“non-small cell lung cancer+liujunzi decoction+chemotherapy”为检索词,采用“and”“or”布尔逻辑运算符检索数据库,最终收集纳入文献。

检索策略:#1=六君子汤(主题)；#2=化疗(主题)；#3=非小细胞肺癌(主题)；#4=随机(全文);#5=#1AND#2AND#3AND#4。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:①所有纳入文献均为随机对照研究(RCT);②所有患者经病理学或临床诊断为肺癌,且均符合临床诊断标准;③试验组为西医化疗联合六君子汤,对照组为单纯西医化疗的RCT。

排除标准:①重复发表的研究;②无法提取有效数据的临床研究。

1.3 结局指标

临床疗效参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定临床疗效判定标准:治疗1个月后临床症状明显减轻为显效,治疗1个月后临床症状有所减轻为有效,治疗1个月后临床症状未减轻或加重为无效。总有效率=[(显效+有效)例数/总例数]×100%[10]。生活质量按卡氏功能状况(KPS)评分标准评定,治疗后较治疗前评分增加>10分者为提高,减少>10分者为降低,增加或减少≤10分者为稳定。肿瘤灶疗效采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)[11]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。不良反应具体标准参照《通用不良事件术语标准4.0版》[12]。

1.4 文献筛选及资料提取

由2名研究员对纳入的文献进行筛选,出现分歧时邀请第3名研究员进行讨论筛选。资料提取包括:纳入文献第一作者姓名、发表年份、性别、年龄、病理分型、干预措施、疗程、结局指标。

1.5 文献质量评价

根据Cochrane手册[13]由2名研究员对纳入文献进行方法学质量评价,包括:①随机序列生成;②分配隐藏;③双盲;④研究结局的盲法评价;⑤结局数据的完整性;⑥选择性结果报告;⑦其他偏移风险。均采用“是”(低风险),“不清楚”(风险不确定),“否”(高风险)进行评价。

1.6 统计学方法

采用Review Manager 5.3进行统计学分析。首先通过2检验进行异质性检验,若P>0.05,I2<50%,表明异质性较低,采用固定效应模型进行Meta分析,反之则采用随机效应模型进行Meta分析,并分析异质性来源[14]。检验水准取α=0.05。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示,连续型变量采用均数差(MD)及95%CI表示,P<0.05为差异有统计学意义。Stata15.0版本进行Egger's检验判定发表偏倚,当P>0.05,则判断无明显发表偏倚,反之则认为存在发表偏倚[15]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出174篇文献,通过去除重复文献106篇,阅读题目、摘要排除文献44篇,阅读全文排除2篇关于SCLC的文献,4篇文献未明确病理分型，排除2篇低质量文献。最终纳入16项RCT[16-31],共1 341例中晚期NSCLC患者,文献检索流程见图1,文献纳入资料见表1。

图1 文献检索流程图

表1 文献纳入资料

(续表)

注：T.实验组;C.对照组。①临床疗效;②生活质量;③KPS评分;④肿瘤灶疗效;⑤咳嗽;⑥消化道反应;⑦乏力;⑧白细胞降低;⑨癌胚抗原;糖类抗原199;鳞状细胞癌抗原;细胞角蛋白19;神经元特异性烯醇化酶

2.2 文献质量评价

所有纳入研究均为RCT,刘云云[21]、李德辉[23]、赵庆大[24]、刘强[27]、周斌[30]按随机数字表法分组,李华[18]、李英东[22]按随机抽签法分组,吴迪[31]按随机对照均衡法分组,苏丽娟[17]、熊新军[29]按治疗方式差异分组,其余研究仅提到随机分组;所有研究均未提及双盲;所有研究均未对结果进行盲法评价;仅刘云云[21]研究报告有脱落,其余研究均进行随访且无受试者脱落,结果数据均报告完整;所有研究均无选择性报告结果;均不清楚是否存在其他偏倚来源。详见图2。

图2 文献风险偏倚图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效 4项研究[18,20,24,31]报道了患者临床疗效情况,异质性检验提示不存在异质性(P=0.61,I2=0),采用固定效应模型,Meta分析结果显示试验组临床有效率优于对照组[RR=1.22,95%CI(1.08,1.38),P<0.05],森林图见图3。

2.3.2 生活质量 5项研究[24-26,30-31]报道了患者生活质量提高情况,异质性检验提示存在异质性(P=0.06,I2=57%),采用随机效应模型,Meta分析结果显示试验组较对照组生存质量高[RR=1.60,95%CI(1.11,2.30)，P<0.05]。通过敏感性逐项剔除研究后,发现分别剔除付槟梵等[26]、李文佳[25]研究后,异质性分别变为(P=0.30,I2=19%)和(P=0.57,I2=0),差异均具有统计学意义(P<0.05),考虑异质性来源于此2项研究,森林图见图4。

2.3.3 KPS评分 4项研究[19,21,26,28]报道了KPS评分情况,异质性检验提示存在异质性(P<0.01,I2=99%),采用随机效应模型,Meta分析结果显示试验组KPS评分低于对照组[MD=-1.93，95%CI(-2.93,-0.93)，P<0.01],本结果提示异质性较高，通过阅读文献，采用敏感性分析去除付斌梵等[26]的研究后,异质性检验提示不存在异质性(P=0.25,I2=27%),采用固定效应模型,Meta分析结果显示试验组KPS评分高于对照组[MD=6.40,95%CI(5.18,7.61),P<0.01]。考虑异质性来源于此项研究,发现原始文献治疗组KPS评分经治疗后比治疗前低,但临床疗效较治疗前高,考虑作者笔误导致治疗组与对照组KPS评分输入错误引起,但因原始文献无作者联系方式,故未能进一步证实。森林图见图5。

2.3.4 肿瘤灶疗效 4项研究[22-23,25,30]报道了患者肿瘤灶疗效情况,异质性检验提示不存在异质性(P=0.94,I2=0),采用固定效应模型,meta分析结果显示试验组较对照组肿瘤灶有效率高[RR=1.40,95%CI(1.09,1.79),P<0.05],森林图见图6。

2.3.5 不良反应方面 共有8项研究分别报道了相关不良反应情况,meta分析结果提示试验组均优于对照组,且差异均具有统计学意义(P<0.05),详见表2。

2.3.6 肿瘤标记物方面 共有8项研究分别报道了肿瘤标记物情况,试验组均优于对照组,且差异均具有统计学意义(P<0.05),详见表3。

2.4 亚组分析

由于一些研究未明确病理分型,无法以病理类型分亚组。以生活质量为例,将患者按疗程分为1个化疗周期以内及1个化疗周期以上2个亚组,meta分析结果显示,各个亚组间异质性明显降低,1个化疗周期以上[MD=2.08,95%CI(1.37,3.16),(P<0.05)],1个化疗周期以内[MD=1.27,95%CI(0.92,1.77),P>0.05],表明生活质量在1个化疗周期以上较1个化疗周期以内高,考虑疗程为异质性来源之一,森林图见图7。

2.5 敏感性分析

以CEA指标为例进行敏感性分析,逐一剔除各项研究后,统计结果并未发生明显改变,差异均具有统计学意义(P<0.05),详见表4。

2.6 发表偏移

以CEA指标为例检测文献的偏移，漏斗图提示散点分布基本对称，说明无明显发表偏移，CEA漏斗图见图8。

图3 临床疗效森林图

图4 生活质量森林图

图5 KPS评分森林图

图6 肿瘤灶疗效森林图

图7 生活质量的亚组分析森林图

注：CEA.癌胚抗原；CA199.糖类抗原199；SCC-Ag.鳞状细胞癌抗原；Cyfra21-1.细胞角蛋白19片段；NSE.神经元特异性烯醇化酶

表4 CEA敏感性分析结果

3 讨论

随着抗肿瘤药物的不断更新,靶向药及免疫药等药物已成为晚期肺癌的主要治疗药物,但由于受到基因突变、价格昂贵等一系列因素限制,化疗仍是中晚期NSCLC患者的重要治疗方法之一[32]。然而,由于化疗药物在抗肿瘤杀灭癌细胞的同时,不可避免的对人体正常细胞造成损害,导致患者出现严重不良反应,降低患者生活质量[33]。而中医学则以其良好的治疗效果备受临床医生青睐,为了解决上述问题,吴迪[31]、周斌[30]、熊新军[29]等众多学者对六君子汤能否改善患者生活质量,减少不良反应进行了研究。六君子汤源自《医学正传》,由四君子汤加上陈皮、半夏组成。方中人参甘、微苦,归脾、肺、心、肾经,具有大补元气,复脉固脱,补脾益肺,生津养血,安神益智之功；白术甘、苦、温,归脾、胃经，具有健脾益气,燥湿利水,止汗,安胎之功；茯苓甘、淡、平，归脾、肾、心经，具有利水渗湿,健脾,宁心安神之功；炙甘草甘、平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气,

图8 CEA漏斗图

清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药之功；陈皮苦、辛、温,归脾、肺经，具有理气健脾,燥湿化痰之功；半夏辛、温,有毒,归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰,降逆止呕,消痞散结,消肿止痛之功。全方具有益气健脾,燥湿化痰的功效,用治食少便溏,胸脘痞闷,呕逆等症状。

吴迪等[31]通过研究发现六君子汤可改善肺癌患者生活质量，提高临床疗效,但无统计学意义。然而秦美林[20]、赵庆大[24]、付槟梵[26]等研究发现六君子汤可改善患者生活质量、提高临床疗效,且差异具有统计学意义。由于各项研究样本量小,通过Meta分析多中心、大样本进行综合评价,表明六君子汤联合化疗可改善患者生活质量、提高临床疗效,且差异具有统计学意义。本次Meta分析还发现,在减少患者不良反应的同时,六君子汤尚能改善患者CEA、CA199、NSE、Cyfra21-1、SCC-Ag等肿瘤标记物指标,从而进一步评估患者病情及改善预后。此外,多项研究报道[17,19,23],六君子汤联合化疗还能改善患者恶心、呕吐、胸痛、气急、血小板降低、骨髓抑制等不良反应,并改善CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能,但由于纳入研究数量及样本量较少，未进行Meta分析。

本次Meta分析纳入16项研究均为RCT,共1 341例患者,采用Cochrane风险评价表对文献进行分析,但仍有一定局限性:①纳入研究均为中文文献,可能存在一定的种族差异,影响结果的评价,也不利于中医药在全世界推广。②只有8项研究严格按照随机分配方法分组，2项研究分组方式欠佳,6项研究分组方式不明确,所有研究均未提及双盲及对结果评价的盲法,导致总体纳入文献质量不高。③尽管纳入文献有16项RCT,但由于各项纳入研究的观察结局指标较少,导致缺少多中心、大样本的临床研究,造成一定的临床异质性,从而影响结果的评价。④虽然纳入研究均为NSCLC患者,但是各项研究并未使用相同的化疗药物,且在应用中医药的时候,应严格运用中医理论对患者进行辨证分析,才能更好地发挥中医药的药效,在纳入研究中仅刘云云[21]、李英东[22]、李德辉[23]、周斌[30]提到中医证型,刑益阳[28]提到中医舌脉象,其余均未提及中医辨证及舌脉象等信息,可能存在一定异质性。⑤所有纳入研究用药疗程并未完全一致。以上原因均可导致研究结果存在一定的偏移。因此,笔者建议此后的学者在进行此类研究的时候须严格按照试验设计规范进行随机数字分组、双盲等要求进行研究,以提高文献的质量评价。