结合眼底血管特征研究2种中医证型缺血性中风患者的2年期复发风险

卓缘圆,于海波,黄杏贤,洪金标,黄奕珊,李作为,吴家满

(1.深圳市中医院针灸科,广东 深圳 518028;2.香港中文大学公共卫生学院,香港 999077;3.深圳市妇幼保健院中医科,广东 深圳 518033)

我国脑卒中流行病学调查显示[1],年均新发脑卒中患者200万,且以每年8.3%的速度增长。相对于首次中风,2次中风的死亡率、致残率更高,恢复更慢。国外研究显示,15%～30%的缺血性中风患者存在2 a内的复发事件[2]。我国缺血性中风的年复发率达17%[3]。对复发风险进行评估是缺血性中风的2级预防必不可少的手段。尽管国内外已经建立了脑卒中复发的预测模型,但预测因子主要基于传统的危险因素,预测的稳定性、准确率和重复性均存在较大争议[4]。本团队前期研究通过结合眼底血管特征和临床风险因素所建立的缺血性中风复发风险模型,对于该病的风险评估更加准确[5]。

中医对本病防治积累了丰富经验,不同的复发因素对机体的影响在疾病证型上也有所反映,故对缺血性中风复发与中医证型的相关性研究应引起足够重视。因此,本研究在中医学“治未病”理论指导下,通过对缺血性中风恢复期常见的2种证型(气虚血瘀证和风痰阻络证)进行西医常规危险因素和眼底血管特征的筛选,辨识复发的核心危险因素,研发结合眼底血管特征的复发风险评估模型,为不同中医证型缺血性中风的复发及其风险评估提供科学依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2017年9月至2020年6月在深圳市中医院针灸科一、二病区住院的缺血性中风患者。本研究获深圳市中医院伦理委员会批准,编号:深中医伦审(研)〔2017〕3,入选的患者均自愿参加且签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据中华医学会神经病学分会脑血管病学组2014年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]中急性缺血性脑卒中的诊断标准：①急性起病；②局灶性神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等)，少数为全面神经功能缺损；③症状或体征持续时间不限(当影像学显示有责任缺血性病灶时)，或持续24 h以上(当缺乏影像学责任病灶时)；④排除非血管性病因；⑥脑CT或MRI排除脑出血。

1.2.2 中医证候诊断标准 根据《中医内科学》中风病诊断要点定义中风常见两大证型气虚血瘀证和风痰阻络证[7]。由科室至少2名副高以上职称的医师共同辨证后做出诊断。其中气虚血瘀证的辨证要点主要包括精神不振,面色萎黄,或气短乏力,自汗,口流涎,食欲不振,腰膝无力,小便频数或遗尿不禁,舌质暗淡,或有齿印,舌底脉络瘀阻,脉沉涩。风痰阻络的辨证要点主要包括患者偏身麻木,口眼喎斜,言语謇涩或失语,口干不欲饮,舌暗红,苔腻,脉弦滑。

1.3 纳入标准

①符合西医脑梗死诊断及中医缺血性中风诊断且发病时间在1个月内;②年龄为30～80岁;③首次发生的脑血管事件;④能够配合完成眼底照相检查。

1.4 排除标准

①短暂性脑缺血发作患者;②脑出血或蛛网膜下腔出血患者;③经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者;④存在意识障碍者;⑤精神障碍或严重痴呆者。

2 方法

2.1 临床资料收集

入组后收集患者的一般资料(包括姓名、性别、年龄、体质量指数、睡眠情况、中风家族史等)、危险因素(如血压、血糖、血脂)的控制情况、生化指标(如血尿酸、血同型半胱氨酸、凝血功能)、影像学资料(梗死部位以及有无伴随颈动脉或椎动脉的狭窄或闭塞、脑内动脉狭窄或闭塞、脑白质变性等)。

2.2 眼底特征参数的收集

所有患者均在入院第2天采用数字眼底照相机(日本佳能,CR-2 AF)收集眼底图像。为了使参数兼容,所有的视网膜图像进行缩放调整为JPG格式的1 365×1 024像素,采用Zee等[8]研发的自动化视网膜图像分析系统,分析参数包括视网膜中央动脉直径、视网膜中央静脉直径、动静脉比值、血管的对称度(动静脉分支直径比值)、夹角(小动脉分支角度与小静脉分支角度比值)、小动脉分支系数、小静脉分支系数、软性渗出物、小动脉闭塞、动静脉压迹以及弯曲度等[9]。

2.3 随访及观察指标

完成初始资料收集后,每3个月随访1次,共随访观察2年，记录研究对象的终点事件。主要终点事件为脑卒中复发,判定参照Appelros等[10]研究中新发中风事件的判断方式,同时必须依据可靠的影像学指标和临床评价;次要终点事件为死亡结局。

2.4 统计学分析

应用Stata15.0软件进行统计学分析。运用Kaplan-Meier生存分析法,将生存时间定义为从患者发病至首次复发的时间,按日计算气虚血瘀证和风痰阻络证随访2年的生存率,绘制Kaplan-Meier生存曲线,并采用秩和检验对组间Kaplan-Meier曲线进行比较。对缺血性中风复发与未复发患者的特征进行一般描述,分类资料的描述基于频数与率,运用交叉列联卡方,对于连续变量采用t检验。多因素分析采用Logistic回归方法,分别建立2组Logistic预测模型,采用曲线下面积作为模型的评价标准。

3 结果

3.1 气虚血瘀证和风痰阻络证缺血性中风的生存曲线比较

研究共纳入符合标准的患者446例,完成2年随访的共425例,有1次以上复发事件者101例,死亡1例,复发率为24%。其中气虚血瘀证患者共140例,复发27例,复发率为19%;风痰阻络证261例,复发74例,复发率为28%;其他证型24例,无复发。2组生存曲线经Log-rank检验有统计学差异(2=4.25,P=0.039 3)。见图1。

3.2 气虚血瘀证和风痰阻络证缺血性中风患者复发风险要素的单因素分析

从单因素分析结果可见(表1),气虚血瘀证患者的颈动脉闭塞或狭窄、脑内血管硬化、脑内血管狭窄或闭塞、脑白质病变、右动脉分支系数特征在复发组和未复发组比较有统计学意义(P<0.05)。而中风部位、睡眠障碍、血压控制不佳、左血管弯曲度因P<0.1,故均纳入多因素分析模型。风痰阻络组患者的中风部位、脑内血管硬化、家族史、右小动脉分支角度特征在复发组和未复发组比较有统计学意义(P<0.05)。而血压控制不佳、血糖控制不佳、纤维蛋白原水平、左静脉分支系数、左血管弯曲度、左小动脉阻塞指数、右视网膜中央动静脉比值因P<0.1,故均纳入多因素分析模型。

图1 2组患者复发事件的生存曲线比较(Kaplan-Meier法)

表1 2组患者复发风险的单因素分析

(续表)

注:气虚血瘀证组间经2检验，组间经t检验，右动脉分支系数，*P<0.05。

3.3 气虚血瘀证缺血性中风患者复发风险Logistic回归方程的建立

气虚血瘀证缺血性中风患者的多变量Logistic模型显示(表2),左血管弯曲度(OR23 087.54,CI3.41～1.56E+08)、睡眠障碍(OR2.79,CI1.01～7.70)与复发相关,模型P值为0.002 0,有统计学意义,ROC曲线下面积为0.799 6,拟合优度为0.701 0(图2)。

表2 气虚血瘀证缺血性中风患者复发风险的Logistic回归分析

图2 气虚血瘀证缺血性中风患者复发风险Logistic回归模型的ROC曲线

3.4 风痰阻络证缺血性中风患者复发风险Logistic回归方程的建立

风痰阻络证缺血性中风患者复发风险的多变量Logistic模型显示(表3),左静脉分支系数(OR6.43 E-07,CI3.17E-12～0.13)、右侧大脑中风(OR23 087.54,CI3.41～1.56E+08)、中风家族史(OR32.53,CI1.27～19.22)与复发相关,模型P值为0.000 7,有统计学意义,ROC曲线下面积为0.719 3,拟合优度为0.510 8(图3)。

4 讨论

缺血性中风复发风险的评估是目前临床研究的热点和难点。目前针对缺血性中风病的复发风险评估与预警工具仅有《Essen卒中风险评分量表》等,其功能及使用范围受限。近几十年的研究多选择高血压、糖尿病、血脂异常、房颤、年龄、性别、吸烟、饮酒等危险因素来建立缺血性中风复发预测模型,如20世纪90年代Wolf等[11]根据弗明汉队列数据,建立了脑卒中风险积分规则(量表),为中风风险评估提供了参考。2005年,牛津大学的Rothwell和Giles等[12]首次提出了ABCD法简单评估病人脑中风复发风险,2007年Johnston和Rothwell等[13]在ABCD指标的基础上加入糖尿病变量,提出改良ABCD2指标,对中风的复发有一定的预测价值。近年来,国内外学者逐渐将生物学指标和血管病理标志纳入中风预测因子的研究中,预测效能存在进一步提高。然而这些评估工具或时间较为久远,或基于外国人口学特征,或预测效能不高。因此,建立一种适合中国人口且准确率高的缺血性中风二级风险评估工具尤为重要。

中医学在中风的治疗上具有较大优势,在中医理论指导下构建不同证型缺血性中风复发预警的指标体系,对不同证型的风险要素进行识别和处理,正是辨证论治的具体体现。因此,本研究选择中风恢复期常见的气虚血瘀证和风痰阻络证2种证型进行复发风险研究。研究发现,风痰阻络证缺血性中风患者2年的复发率比气虚血瘀证高,与杨勇研究的中风危险人群的证候要素中痰证(31%)较气虚证(26%)发生率高的结果一致[14]。因“痰”既是致病因素,又是病理产物,其性黏滞,顽固难化,伏留于内,蕴积化毒,毒损脑络或遇外邪引动,感而复发,成为缺血性中风复发的重要危险因素。证型和中风部位的既往研究认为缺血部位与中风证型有一定联系[15-16],本研究也发现右侧大脑中风是风痰阻络证缺血性中风的危险因素之一,因此,对于右侧大脑中风的风痰阻络证缺血性中风患者更应该关注对其风险因素的控制,以减少复发。另外,对气虚血瘀证的研究发现,睡眠障碍是其复发的独立危险因素,患者失眠日久,气虚无力推动血行,凝滞成瘀,阻塞脑络,发为中风。因此,对气虚血瘀证缺血性中风患者我们更应该关注患者睡眠状态。

表3 风痰阻络证缺血性中风患者复发风险的Logistic回归分析

图3 风痰阻络证缺血性中风患者复发风险的Logistic回归模型的ROC曲线

眼底检查不仅是眼科的一项常规检查,在国内外也被认为是能够广泛用于大规模人群检测中风的最有价值手段之一。我们的前期研究也发现,视网膜中央动脉直径、视网膜中央静脉直径、视网膜动静脉比值、小动脉和小静脉的分支角度、小动脉和小静脉的分支系数在中风人群和非中风人群之间差异显著[17]。我们通过发现眼底血管特征与缺血性中风复发危险因素的关系,建立缺血性中风复发的预测模型,可以用于筛查高危复发的缺血性中风患者[18]。眼底血管属祖国医学的“络脉”范畴,为人体气血运行的通道。《灵枢·邪气脏腑病形》提到:“十二经脉,三百六十五络,其血气皆上注于面而走空窍。其精阳气上走于目而为睛”[19]。通过观察眼底络脉的气血痰湿,辨析其病理变化,可以了解全身气血的盛衰。有研究认为,虚、瘀、痰等络病产物能够相互影响并伴随眼底视网膜血管性疾病的产生与发展,脉络瘀阻的转归过程可以反映眼底血管病变的客观变化[20]。在我们的研究中也发现气虚血瘀证缺血性中风患者复发风险因素之一是血管弯曲度,考虑可能与血压控制欠佳,小动脉血管迂曲,通透性增强有关。痰属于病理产物之一,风痰阻络证缺血性中风患者复发因子为静脉分支系数,可能与风痰互结阻塞动静脉交叉处,使静脉内的血流形成湍流而损伤血管内皮细胞,进而引起血栓形成,导致血管阻塞有关。

本研究的重点在于发现患者的证型、眼底血管特征和临床风险因素等多维度信息在缺血性中风复发中的预测作用,对临床治疗的决策有一定的指导作用。然而，本研究存在样本量不多、单中心研究等局限,另外,证型的选择也局限于气虚血瘀和风痰阻络,因此,在此后的研究中,结合多种中医证型的多中心合作的队列研究,可以更加有效识别普适性的中风复发临床危险因素,对降低中风病复发率,提高人体健康水平很有意义。