中性粒细胞与淋巴细胞比值在2型糖尿病周围神经病变中的诊断价值

宣 睿，赖晓阳，黄竹仙，程峙娟

(南昌大学第二附属医院a.内分泌代谢科；b.神经内科，南昌 330006)

糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病(T2DM)最常见的慢性并发症之一,其最终可导致糖尿病足、溃疡和截肢，严重影响患者生活质量[1]。DPN诊断取决于临床检查和神经传导测试，但早期确诊率较低，导致越来越多的感觉和运动神经纤维在疾病发生、发展中不断受损。因此，为早期诊断DPN寻找一个简单、可靠的指标尤为重要。DPN是炎症反应、代谢紊乱、氧化应激等多因素共同作用结果，机制较复杂，而微血管病变和炎症过程在DPN早期发生和发展有重要作用[2]。中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)作为机体炎症指标，与癌症、心血管疾病、糖尿病微血管并发疾病有密切关系[3-4]。NLR与DPN间关系研究较少，本文通过检测T2DM患者及合并DPN患者血清NLR水平探讨其与DPN之间的潜在关系，为临床医生早期诊断、预防及治疗DPN提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择南昌大学第二附属医院2019年3月至2020年4月收治的单纯T2DM患者120例为DM组，其中男84例，女36例；平均年龄(65.06±6.50)岁。T2DM合并周围神经病变患者120例为DPN组，其中男68例，女52例；平均年龄(65.57±6.10)岁。本研究经本院医院伦理委员会审核批准，患者和(或)家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1)DM组患者为初次确诊，均符合2017年《中国2型糖尿病防治指南》推荐的诊断标准[5]，不合并其他并发症；2)DPN组符合DPN诊断标准[6]：符合糖尿病诊断标准；肢体感觉异常，如蚂蚁行走感、麻木、针刺样疼痛、冷觉反应减退；腱反射减退或消失；神经传导及肌电图异常。排除标准：1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病；2)非糖尿病导致周围神经病变；3)正在使用对研究指标有影响药物，如糖皮质激素、非甾体类抗炎药、甲状腺激素类等药物；4)合并其他疾病，如肝脏疾病、恶性肿瘤及其他感染性疾病者；5)吸烟及酗酒者。

1.3 检测指标与方法

记录患者一般资料，包括性别、年龄、糖尿病家族史、既往史及身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等。所有入选患者均于入院次日清晨采集空腹8～10 h静脉血，其中血常规检验使用2 mL EDTA抗凝全血，生化、免疫学指标检验使用分离胶管采集全血5 mL，3000 r·min-1离心10 min，分离血清。使用Syemex XN-1000血液分析仪进行外周血细胞计数[包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)等]；使用Beckman Coulter AU5831生化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹葡萄糖(FPG)、2 h葡萄糖(2 hPG)水平、肌酐(Cr)、尿微量白蛋白(mAlb)；使用Roche Elecsys 2010电化学发光免疫分析仪检测空腹胰岛素(FinS)、空腹C肽(CP)；使用Bio-Rad VARIANT Ⅱ测定仪采用高压液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1C)。以上试剂、校准品、质控品和耗材均为原厂配套产品。根据检测数据计算NLR、体重指数(BMI)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，BMI=体重(kg)/身高(m)2，HOMA-IR=FPG×FinS/22.5。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组一般资料及检测指标比较

与DM组比较，DPN组FPG、2 hPG、mAlb、N、NLR、TG值显著升高，L值显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；其余指标2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料及检测指标比较

2.2 DPN危险因素回归分析

以NLR、N、L、FPG、TG、2 hPG、mAlb为自变量，是否发生糖尿病周围神经病变为因变量，在二分类变量Logistic回归模型进行分析。发现NLR(OR=2.411，P=0.035)、2 hPG(OR=1.241，P=0.049)、mAlb(OR=1.012，P=0.019)、TG(OR=1.416，P=0.047)与糖尿病周围神经病变发生相关，是该并发症发生的独立危险因素。见表2。

表2 Logistic回归分析DPN危险因素

2.3 NLR诊断DPN的ROC曲线

以NLR为指标，对120例DPN患者及120例DM患者进行鉴别诊断，行ROC曲线分析，当NLR切点(cut-off)为1.645时，敏感性和特异性为0.865和0.583，AUC为0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)。见图1。

1-特异性图1 NLR诊断DPN的ROC曲线

3 讨论

DPN是糖尿病患者最常见并发症之一，特征包括起病隐袭、进展较慢，早期可出现对称性麻木、疼痛、感觉异常，但晚期出现足部溃疡、坏疽。因此，DPN早期预防和诊断是改善糖尿病患者生活质量的重要途径。

DPN在老年人、肥胖患者中发病率较高，60岁以上老年糖尿病患者周围神经病变发病率高达70%，BMI较高T2DM患者发生DPN危险增大，胰岛素抵抗在肥胖患者体内更易发生，使依赖胰岛素介导血管内皮细胞舒张功能受损，造成神经组织慢性缺血、缺氧，引起神经损伤[7-8]。本研究结果发现年龄及BMI在2组间差异无统计学意义，年龄及BMI与DPN关联的缺失可能原因是由于该研究人数较少、肥胖病例比率较低有关。本研究结果显示，DPN组患者血清中性粒细胞计数明显高于T2DM组，而淋巴细胞计数明显低于T2DM组，与国内外研究结果相似[9-10]，表明DPN和T2DM具有不同炎症反应程度。DPN患者外周血中性粒细胞水平较高原因是患者血糖维持在较高水平，刺激核因子κB(NF-κB)活化，导致细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平升高，其过度表达导致炎症细胞聚集，释放更多促炎细胞因子和趋化因子，机体炎症级联反应使中性粒细胞水平增加[11]；ELLER等[12]研究结果表明，T2DM患者外周血中淋巴细胞计数降低，CD4/CD8比值较低，导致抗炎能力减弱，机体一直处于低度炎症及氧化应激增加状态，使淋巴细胞氧化性DNA损伤和凋亡增加[13-14]。

DPN组NLR值比DM组显著增高，与LUO等[4]研究结果一致。Logistic回归分析显示NLR是2型糖尿病周围神经病变独立危险因素(OR=2.411，95%CI：1.982～2.468，P=0.035)，结合多元Logistic回归分析结果及NLR水平在DPN组显著升高，说明T2DM患者周围神经病变发生率随NLR值升高而增加，在DPN的发生发展中NLR有重要作用。对NLR行ROC曲线分析，当NLR切点为1.645时，敏感性和特异性为0.865和0.583，AUC为0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)，敏感性、特异性较好，可作为DPN早期诊断辅助指标。中性粒细胞和淋巴细胞在机体内参与炎症反应作用不同，中性粒细胞是炎症反应早期非特异性炎性细胞，在机体炎症起始迅速增殖、释放入血并发挥作用，而淋巴细胞在炎症反应发生、发展中起调节与保护作用，说明在T2DM病程进展中，对慢性炎症状态进行及时有效的临床早期干预，可避免DPN发生或改善预后。同时，NLR可作为抗炎治疗有效监测指标。

DPN组2 hPG、FPG、TG、mAlb水平较DM组显着增高(均P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，TG、mAlb、2 hPG是DPN危险因素(OR=1.416、1.012、1.241)，与国外研究结果相似[15-16]。高TG血症增加神经纤维中超氧化物、过氧化亚硝酸盐浓度，产生氧化—硝化应激反应导致前驱糖尿病相关周围神经功能障碍。mAlb不仅是早期肾损害显著标志物且也是微血管系统病变标志[17]。因此，尿微量白蛋白的存在是糖尿病微血管和大血管并发症重要预测因子。2 hPG升高证明是糖尿病和前驱糖尿病患者周围神经病变重要危险因素，高血糖产生促炎性微环境，促进DPN炎症进展[18-19]。

综上所述，2型糖尿病患者易合并周围神经病变，NLR、FPG、TG、mAlb、2 hPG是DPN发生独立危险因素，应给予重视和早期干预，降低DPN发生率，改善DPN患者生活质量。