早发急性冠脉综合征合并代谢综合征患者的性别差异及其对PCI术后远期预后的影响

许晶晶，宋 莹，朱 佩，贾斯达，姚 懿，袁德山，赵雪燕，李建新，高润霖，杨跃进，徐 波，袁晋青

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心内科，北京100037)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病的危急重症，近年来，随着冠心病患病率的增加，ACS的发病率也逐年上升，并且发病年龄呈现明显的提前趋势。提早发生的ACS被称为早发ACS[1],造成ACS患者发病年龄提前的危险因素目前尚不十分明确。代谢综合征是一种严重影响机体健康的临床症候群，由多种代谢异常组成，包括肥胖、高甘油三酯(TG)血症和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症、糖尿病或空腹血糖升高以及高血压[2]。目前认为，代谢综合征与早发冠心病高度相关，并且其对早发冠心病的预测价值高于现有的风险评估因素[3]。

男性与女性基础代谢情况存在较大差异，因此代谢综合征对不同性别患者的影响也不同。Meta分析显示，女性代谢综合征患者的心血管风险高于男性，这可能与脂肪分布、脂质代谢、激素分泌等病理生理差异相关[4]。VACCARINO等[5]研究指出，年轻女性患者冠状动脉疾病的严重程度低于男性患者，但急性心肌梗死的死亡率却高于男性。根据性别差异采取更有针对性的防治措施，有助于降低早发ACS的发病率及相关医疗负担[6]。但目前，国内有关早发ACS患者合并代谢综合征的性别差异，及不同性别患者行冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的预后情况鲜有报道。因此，本研究拟通过比较早发ACS患者合并代谢综合征的性别差异，并对不同性别患者PCI治疗的远期预后情况进行分析，为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究，连续纳入自2013年1—12月于中国医学科学院阜外医院行PCI治疗的冠心病患者10 724例。其中ACS患者6431例(包含不稳定型心绞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死)。ACS各诊断标准参考中华医学会心血管病学分会推荐使用的心肌梗死(myocardial infarction,MI)全球统一定义及《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[7-9]。早发冠心病的年龄诊断标准为：男性≤50岁，女性≤60岁[10]。排除既往心肌梗死病史、既往PCI史及既往CABG史患者共443例。最终纳入早发ACS患者1558例，其中女性患者404例(女性组)，男性患者1154例(男性组)。本研究获得本医院伦理委员会批准(项目编号：2021-1501)。纳入患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

按常规方法置入支架，手术策略由术者决定。对无禁忌证患者，术前给予口服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg负荷量，术中经动脉鞘管给予肝素100 U·kg-1，如手术时间>1 h再追加3000 U，根据临床和病变情况由术者决定是否应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。术后予阿司匹林100 mg(1 次·d-1)和氯吡格雷75 mg(1 次·d-1)的双联抗血小板治疗至少1年。

1.3 资料收集及随访

在电子病历和介入诊疗记录中收集患者的病史、实验室检查结果、介入治疗资料等基线资料。由有经验的介入术者及技术员共同计算SYNTAX积分[11]，用于评价冠状动脉粥样硬化程度。以上资料来源于阜外医院介入导管室及信息中心。分别于患者出院1个月、6个月、1年、2年和5年进行随访。随访方式包括门诊随访、电话随访和书信随访，记录缺血及出血事件。

1.4 定义

主要心脑血管不良事件(main cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE)，包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、支架血栓、靶血管血运重建(target vessel revascularization,TVR)和卒中。MI参考MI全球统一定义[8，12]。非计划TVR被定义为事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗。支架血栓根据学术研究联盟(Academic Research Consortium，ARC)定义[13]，包括确定和很可能的支架内血栓形成。出血事件根据出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)发布的出血定义[14]，包含BARC2-5型的出血。

代谢综合征组分包括肥胖、高血压、糖尿病史、高TG血症和HDL-C血症。肥胖为体重指数(BMI)≥28 kg·m-2；高血压的定义包括高血压病史或住院血压>130/85 mmHg；高TG血症为TG≥1.7 mmol·L-1；低HDL-C血症为HDL-C<1.04 mmol·L-1。同时符合以上3～5个代谢综合征组分标准，可判定为代谢综合征。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

早发ACS占全部ACS行PCI治疗患者的24.2%(1558/6431)，其中男性和女性比例分别为74.1%(1154/1558)和25.9%(404/1558)。与女性组比较：男性组BMI和吸烟比例、血清TG和血尿酸水平、闭塞病变比例、术前SYNTAX评分、靶病变和支架数量、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发生率更高(均P<0.05)，高血压和既往卒中史比例、血清总胆固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、不稳定型心绞痛发生率均较低(均P<0.05)。2组非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者用药情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较

表1(续)

2.2 早发ACS患者合并代谢综合征的性别差异

与女性早发ACS组相比，男性患者肥胖、高TG血症和低HDL-C血症的比例较高(均P<0.05)，而高血压的比例较低(P<0.001);男性早发ACS组合并3种以上代谢综合征组分的比例高于女性组(P<0.001)。结果见表2。

表2 不同性别早发ACS患者代谢综合征情况比较 n(%)

2.3 早发ACS影响因素分析

多因素logistic回归分析显示，代谢综合征组分中的肥胖(OR=1.650)、高TG血症(OR=1.592)和低HDL-C血症(OR=1.707)为男性早发ACS的独立危险因素；而冠心病家族史(OR=1.535)为女性早发ACS的独立危险因素，结果见表3。

表3 多因素Logistic回归分析不同性别早发ACS的影响因素

2.4 临床事件比较

5年长期随访显示，两性别组患者的主要心脑血管不良事件(包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、TVR、卒中和出血事件)的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。

表4 不同性别早发ACS患者5年随访不良事件比较 n(%)

多因素COX回归分析显示，糖尿病(HR=1.851)、低HDL-C血症(HR=2.146)和术前SYNTAX评分(HR=1.030)是男性早发ACS患者发生MACCE的独立危险因素；高TG血症则是女性早发ACS患者发生MACCE的独立危险因素(HR=2.082)，结果见表5。

表5 多因素COX回归分析不同性别早发ACS患者主要不良心脑血管事件的影响因素

3 讨论

早发冠心病患者的动脉硬化斑块不稳定，容易出现斑块破裂进而形成血栓，引发ACS。目前认为，ACS患者的临床特征和预后存在性别差异，但这些性别特异性差异背后的机制尚不清楚，尤其对于早发ACS。根据不同性别患者危险因素、病情特点及预后的差别进行更有针对性的防治，成为备受关注的热点问题。目前，有关中国人群早发ACS的危险因素及合并代谢异常的性别差异，及其PCI术后远期预后的研究相对较少。

本研究为单中心、大样本前瞻性队列研究，进行了5年的长期随访。研究结果显示，在全部行PCI治疗的ACS患者中，早发ACS占比24.2%，近四分之一的ACS患者为早发ACS，ACS发病呈现年轻化趋势。不同性别早发ACS的发病率一直存在争议。既往有队列研究[15]显示，女性患者比男性更容易出现胸痛等不适症状，进而诊断为ACS(37%比27%)。本研究中，男性早发ACS占比74.1%，女性占比25.9%，与既往研究存在一定差异。此外，本研究显示，男性与女性患者合并不同的心血管危险因素，男性患者有更高的BMI及尿酸水平、更高的吸烟率以及较低的HDL-C水平。而女性患者则更多的合并高血压、TC和LDL-C水平较高。这反映我国不同性别早发ACS患者生活方式、饮食结构和基础代谢状况的差异。

吸烟和高尿酸血症可通过促进LDL氧化和诱导血管内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的进展，进而出现动脉粥样硬化斑块破裂和血小板聚集，导致冠状动脉阻塞和STEMI[16-17]。既往研究[18]显示，ACS患者中女性更易发生NSTEMI。而本研究发现，男性早发ACS患者的冠状动脉病变更重，STEMI比例更高，女性患者则更多的表现为不稳定型心绞痛。这可能与男性患者吸烟和高尿酸血症引起的血管内皮细胞损伤有关。

代谢综合征是与心血管疾病发生发展相关的一组危险因素。既往研究[19]表明，患有代谢综合征的患者，心血管疾病风险女性高于男性，提示代谢综合征存在性别差异。然而，也有研究[20]指出，代谢综合征并未对心血管疾病产生比其各组分更强的预测作用，这使得代谢综合征的临床效用受到怀疑。本研究结果显示，男性早发ACS患者合并肥胖、高TG血症和低HDL-C血症的比例较高，且男性患者合并3个以上代谢综合征组分—即符合代谢综合征诊断的比例显著高于女性。多因素logistic回归分析表明，代谢综合征组分包括肥胖(OR=1.650)、高TG血症(OR=1.592)和低HDL-C血症(OR=1.707)是男性早发ACS的独立危险因素，而不是女性患者的危险因素，冠心病家族史是女性早发ACS的独立危险因素(OR=1.535)。提示对于年轻男性，代谢综合征与ACS的发生发展密切相关，而年轻女性，代谢综合征与ACS的相关性则不明确。对于女性来说，冠心病家族史对疾病的发生可能更为重要。

以往观点[21]认为，女性早发ACS患者的短期和长期预后比男性差。而本研究中，不同性别早发ACS患者5年的随访中，缺血及出血事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。这一结果可能与标准化药物策略、广泛使用PCI等技术治疗ACS有关。此外，本研究还显示，糖尿病、低HDL-C血症和术前SYNTAX评分是男性早发ACS患者发生MACCE的独立危险因素，高TG血症是女性患者MACCE的独立危险因素。提示代谢综合征中的代谢异常组分，以及冠脉病变的严重程度等因素，与患者预后不良相关。

本研究具有一定局限性：1)符合早发ACS诊断的患者1558例，样本量相对较小；2)入选患者总体低危，心脑血管不良事件的发生率较低；3)尚需大规模研究进一步评价早发ACS患者的远期预后情况。

综上所述，早发ACS患者的病情及其合并代谢综合征情况存在性别差异，肥胖、高TG血症和低HDL-C血症等代谢异常与男性早发ACS呈正相关，而冠心病家族史则与女性早发ACS呈正相关。此外，虽然不同性别早发ACS患者长期预后没有显著差异，但代谢异常与早发ACS患者PCI术后不良事件的发生相关。对于不同性别的患者应坚持个体化治疗，鼓励年轻患者改善生活方式，减轻代谢异常，以期减少早发ACS的发生。