外泌体在肺癌中的潜在临床意义

熊勰 李勇

摘要：肺癌是全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其预后往往较差，5年生存率<15%。通过外泌体早期诊断、无创诊断及治疗肺癌是当前学界正在探讨、研究的一个重要方向。肿瘤来源的外泌体被多项研究证实在肺癌的形成、浸润、转移和耐药等过程中发挥重要作用，也具有成为早期、无创诊断肺癌的潜能，根据外泌体数量的变化反映患者预后信息及药物疗效等，本文就外泌体在肺癌中的相关研究进展进行综述。

关键词：非小细胞肺癌;外泌体;肿瘤微坏境

【中图分类号】R73             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）07--01

肺癌是目前临床常见恶性肿瘤，占新增癌症人数的 11.6%，为 209.4 万例，预估死亡人数占所有癌症的18.4%[1]，肺癌是全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其预后往往较差，5年生存率<15%。通过外泌体早期诊断、无创诊断及治疗肺癌是当前学界正在探讨、研究的一个重要方向。外泌体在肺癌的一系列生物学行为中扮演的重要角色，本文就外泌体在肺癌中的相关研究进展进行综述。

1.外泌体概述

外泌体（exosomes）是一类大小约30-100nm、为杯状或双凹蝶形、内含复杂RNA与蛋白质，并具有细胞间信使功能的细胞外囊泡（EV），外泌体与可表达相同细胞来源的特质性的生物蛋白，故肿瘤细胞中的特质蛋白可能会出现在同源的外泌体内，实现细胞间信息传递、影响肿瘤微环境、增强肿瘤侵袭、转移能力，介导肿瘤免疫抑制与肿瘤对放化疗的抵抗，并为癌症的诊断提供无创、早期的肿瘤生物标志物分子源。外泌体最初被认为是清除细胞中排泄物的“垃圾袋”，通过内吞-融合-外排等一系列动作，将源自母细胞的蛋白质 、脂质 、RNA 等大量生物分子运载至其他细胞，形成信号复合物经过受体介导直接刺激靶细胞;或转运活性生物到靶细胞，改变靶细胞基因转录和蛋白质形成，进而影响细胞信号通路，最终调整受体细胞表型并是细胞功能状态发生改变。在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病中有重要意义。最近的实验结论表明外泌体在肺癌的发生与发展中有多种相关性。

1 .1 外泌体与免疫逃逸的相关性

免疫缺陷或免疫抑制普遍存在于癌症患者中，是因为肿瘤主要是通过外泌体携带的免疫抑制因子抑制树突状细胞、NK细胞、CD4+和CD8+ T淋巴细胞等免疫细胞发挥的抗肿瘤免疫效应，调节髓源抑制性细胞、调节性T细胞、调节性B细胞等抑制免疫细胞免疫应答能力。外泌体将特定蛋白和RNA导入受体细胞可激发免疫逃逸作用。

1 .2 外泌体与肿瘤生物学表现的相关性

肿瘤细胞的外泌体通过促进血管生成、改变肿瘤微环境增强肿瘤侵袭和转移。研究表明肿瘤血管生成促进肺癌演进，mi R-21外泌体能将提升血管内皮生长因子水平，进而促进肿瘤血管生成并诱导支气管上皮细胞恶变;肺腺癌细胞外泌体中miR-210调节基质细胞中酪氨酸受体激酶A 3促进肿瘤血管生成;肿瘤成纤维细胞的外泌体中含有的脂质、氨基酸和三羧酸循环中间产物物质能为肿瘤细胞提供生存必要营养成分;肿瘤微环境有利于肿瘤细胞生长、增强细胞运动侵袭能力。在低氧、酸中毒、缺养等内环境或炎症免疫等均能促进肿瘤细胞外泌体释放，外泌体通过降解细胞外基质等形成肿瘤微环境。在低氧实验条件下肺癌细胞分泌含TGF-β和白细胞介素-10的外泌体促进细胞骨架重塑、侵袭性伪足形成、迁徙性增加，最终导致肿瘤转移。吴伟东等发现肺癌细胞来源的外泌体可使自身细胞增殖侵袭能力增强，并使凋亡能力减弱。在远隔部位肺癌细胞来源的外泌体优先与目标细胞融合形成转移前微坏境，进而发展成远处转移灶。

1.3 外泌体与肿瘤耐药性的相关性

一系列的研究证明，肺癌化疗抵抗发生过程中外泌体发挥了重要功能。肺癌A549细胞经顺铂处理后外泌体水平升高，此类外泌体降低了未暴露的A549细胞对顺铂的敏感性，经此处理的 A549 细胞分泌的外泌体增加了其他 A549 细胞对顺铂的抵抗性。顺铂的抵抗与A549细胞外泌体分泌的 miR-100-5p有关，且肺癌细胞中提取的外泌体也能诱导其他癌细胞产生对顺铂抵抗。吉非替尼处理过的 PC9 人肺癌细胞系所产生的外泌体也具备相同的作用，诱导肿瘤细胞产生对顺铂的抵抗。在放疗相关临床研究中发现，肺癌患者经 60 Gy照射后，发现外泌体中 miR-208a 的表达水平增高，此循环微核糖核酸进一步激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，诱导肺癌放疗抵抗。

1 .4 外泌体在肺癌治疗中的相关性

① 外泌体膜与同源细胞膜的成分相似，可直接与靶细胞膜融合，从而具备细胞靶向性，故可作为药物的理想载体。南蛇藤素-外泌体复合体在A549和 H1299 肺癌细胞系中取得良好抗肿瘤效果、外泌体-紫衫醇复合物药效高于单独应用紫杉醇。

② 因为树突状细胞来源的外泌体可激活CD4+与CD8+T淋巴细胞从而增强抗肿瘤效能，所以外泌体可作为疫苗用于肺癌。晚期非小细胞肺癌经树突状细胞来源的外泌体疫苗治疗有效、副反应少、耐受性好。Besse B 在非小细胞肺癌患者中使用树突状细胞来源的外泌体疫苗进行Ⅱ期临床试验，证实该疫苗能增加NK细胞的杀伤作用。

③ 外泌體在化疗耐药、放疗耐受及抵抗过程中起到了重要作用，研究发现血浆置换将血液中的外泌体过滤，通过减少外泌体的含量达到治疗肺癌的目的。

④ 外泌体可能是肺癌治疗的新靶点。肺癌发生及预后与外泌体let-7的表达水平呈正相关，固外泌体let-7有成为肺癌治疗靶点的可能。

⑤ 外泌体可以预测肺癌疗效。肺癌放疗中放射剂量增加外泌体miR-29a和miR-150的含量降低，证明外泌体miR-29a和miR-150可作为放疗剂量相关的标志物并预测放疗疗效。实验中Munagala R等观察小鼠肺癌模型中原发和复发肿瘤、血清外泌体的miRNA 表达差异，复发肺癌中外泌体miR-21和miR-155较原发肿瘤明显增高，复发风险与可能与miR-21和miR-155含量水平正相关。

2、讨论

肺癌因高发病率、死亡率，已经是对人群健康和生命威胁的重大恶性疾病。当前学术界认为外泌体对肺癌的发生、发展有重大影响，尽管通过大量实验研究外泌体与肺癌的早期诊断、治疗等方向并取得积极的成果，但仍未明确外泌体在肺癌演进中的具体作用，使外泌体在肺癌诊断、治疗的临床应用难以开展。相信在不远的将来，通过对肺癌发病机制以及外泌体领域的更多研究与临床数据积累，必将提高肺癌的早期诊断率及治疗效果。