四步调经法联合来曲唑对排卵障碍性不孕症的临床疗效研究

2021-11-18杜冰心梁文珍徐云霞汪翠萍

现代中药研究与实践 2021年5期

杜冰心，梁文珍，徐云霞，杨璇，汪翠萍

（1. 安徽省中西医结合医院妇科，安徽合肥 230031；2. 安徽中医药大学第一附属医院妇产科，安徽合肥 230031）

不孕症是妇科一种常见病和疑难病，排卵障碍是引起不孕症的主要原因，调查显示，其占不孕症25% ～ 30%，严重影响患者身心健康和生活质量[1-2]。目前，对于排卵障碍性不孕（Ovulatory disorder infertility，ODI）西医治疗以促排卵方案为主，但研究显示此类方案可出现内膜与卵泡发育不同步，从而使子宫内膜容受性差，易出现排卵率高但妊娠率低的现象。子宫内膜容受性是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态，其对于胚胎植入及胚胎后期的发育起关键作用[3]，因此，对于ODI 的治疗除改善卵泡发育并促排卵以外，还应该提高子宫内膜容受性。

近年来随着中医药研究的不断深入，逐渐发现其在ODI 的治疗上具有一定的优势[4]。“求子之道，莫如调经”，四步调经法是以经行调经、经后养精（生殖之精）、经间泄精、经前育精为主导思想的调经种子之道[5]，对ODI 患者以自拟调经汤—养精汤—氤氲汤—毓精汤周期续贯治疗，其由国家级名老中医梁文珍教授根据血海阴阳转化、定期溢泻的变化规律，并结合多年临床经验制定而成，在助孕方面取得一定的疗效。本研究旨在明确四步调经法对肾虚肝郁血瘀型ODI 患者的临床疗效，并分析其对卵泡发育及子宫内膜容受性的作用，从而为四步调经法的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年1 月至2020 年6 月期间于我院就诊的肾虚肝郁血瘀型ODI 患者90 例，采用随机数字表法分为观察组46 例、对照组44 例。两组患者在年龄、体重、不孕年限方面上对比，差异无统计学意义（P>0.05），实验结果具有可比性，见表1。本研究通过我院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料对比（±s）Tab. 1 Comparison of general data between two groups（±s）

分组 n 年龄/ y 体质量/ kg 不孕年限/ 年观察组 46 29.35 ± 3.47 54.04 ± 5.96 2.87 ± 0.92对照组 44 29.64 ± 3.34 52.57 ± 5.22 2.49 ± 0.86 t 0.398 1.234 1.970 P 0.692 0.221 0.052

1.2 诊断标准

1.2.1 疾病诊断标准依据《妇产科学》[6]与《生殖内分泌疾病诊断与治疗》[7]中ODI 诊断标准制订：（1）育龄夫妇性生活正常、同居且未避孕，1 年内从未妊娠；（2）监测基础体温，体温曲线连续记录单相或不规则曲线3 个月以上；（3）经前宫颈黏液呈羊齿状结晶；（4）血孕酮水平低于黄体期正常水平；（5）月经前6 d 子宫内膜检查无典型分泌期变化；（6）B超监测排卵，无优势卵泡生长及排卵。（1）必备，（2）-（6）具备1 项或以上，即可诊断。

1.2.2 中医症候诊断标准本研究选取辨证属于肾虚肝郁血瘀型患者，依据《中医病症诊断疗效标准》[8]及《中医妇科学》[9]中相关诊断标准。（1）主症：①婚后不孕，或月经不调，或经行不畅、夹血块、经色淡暗；②腰腿酸软或腰骶疼痛；③经前两肋或乳房胀痛。（2）次症：①痛经，血块排出后疼痛减轻；②头晕耳鸣；③失眠健忘；④夜尿频多；⑤性欲减退；⑥善叹息；⑦情志抑郁或烦躁易怒，舌淡黯或有瘀点，脉细涩或弦细。主症必备，加1 ～ 2 项次症，参考舌脉即可诊断。

1.3 入组标准

1.3.1 纳入标准（1）符合排卵障碍性不孕症及肾虚肝郁血瘀证诊断标准；（2）年龄20 ～ 40岁育龄妇女；（3）获得知情同意，签署知情同意书。

1.3.2 排除标准（1）免疫因素、生殖道畸形以及输卵管因素引起不孕者；（2）糖尿病、甲状腺、肾上腺等其它内分泌腺功能异常引起不孕者；（3）合并心肺、肝肾功能严重异常者；（4）精神疾病者；（5）已明确对本次药物过敏及不良反应的患者；（6）中途停药或随访中断者。

1.4 治疗方法

对照组：孕激素撤退性出血或月经自然来潮第5 天开始口服来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司；规格：2.5 mg×10 片/盒；批准文号：国药准字H19991001）2.5 mg/次，每日1 次，连续5 d，月经周期第10 天开始经阴道彩超监测卵泡发育，当优势卵泡直径≥18 mm 时，予人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin, HCG）（丽珠集团丽珠制药厂；规格：2 000 U×10 支/盒；批准文号：国药准字H44020673）8 000 U 肌注（HCG 日）并指导同房。HCG 注射48 h 后 B 超监测排卵情况，并记录排卵14 d 后妊娠与否。如无排卵，予地屈孕酮（Abbott Biologicais D.K；规格：10 mg × 20 片/盒；批准文号：进口药品注册证号H20170221）10 mg/次，每日2 次，连续10 d，撤退出血，则下一月经周期来曲唑用量在上次用量基础上增加2.5 mg/d。

观察组：在对照组治疗基础上加用四步调经中药续贯治疗。（1）行经期予调经汤（桃仁10 g、当归10 g、红花10 g、赤芍10 g、莪术6 g、川牛膝10 g、丹皮10 g、香附10 g、茺蔚子10 g、川芎6 g、延胡索10 g），月经来潮第1 天到第4 天服用。（2）经后期予养精汤（熟地15 g、山茱萸10 g、菟丝子10 g、枸杞子10 g、党参10 g、炒白术10 g、山药10 g、当归10 g、丹参15 g、白芍10 g、香附10 g），于月经第5 天服至HCG 日。（3）经间期予氤氲汤（菟丝子15 g、枸杞子10 g、女贞子10 g、淫羊藿10 g、杜仲10 g、薏苡仁15 g、当归10 g、川芎6 g、赤芍10 g、香附10 g、川牛膝10 g、路路通10 g），于HCG 日开始服用，连服3 d。（4）经前期予毓精汤（菟丝子10 g、太子参15 g、淫羊藿10 g、杜仲10 g、续断10 g、枸杞子10 g、白术10 g、当归9 g、白芍15 g、川芎5 g），于排卵后服用至月经来潮。安徽省安保药业有限责任公司提供上述饮片，并由安徽省中西医结合医院煎备中心统一煎制，每日一剂，水煎 400 mL，早晚分服。

两组均治疗3 个月经周期，并随访3 个月，治疗过程中，如患者妊娠则治疗结束。

1.5 观察指标

1.5.1 中医临床证候积分根据《中医病症诊断疗效标准》[8]制订病例报告表，记录患者一般情况及治疗前后的中医证候积分等，包括月经、腰腿酸软、腰骶疼痛、经前两肋或乳房胀痛、痛经，血块排出后疼痛减轻、头晕耳鸣、失眠健忘、夜尿频多、性欲减退、善叹息、情志抑郁或烦躁易怒（分别记 0、1、2、3 分），统计分值来评估其疗效。

1.5.2 妇科超声检查由B 超室医师专人于月经周期第10 天开始经阴道彩超监测，卵泡直径＜15 mm 时，每2 d 监测一次，卵泡直径≥15 mm，每天监测一次，卵泡直径≥18 mm 为HCG 日，并于HCG 日后48 h 再次监测。期间记录以下内容:（1）主卵泡直径及排卵周期数；（2）HCG 日子宫内膜容受度指标，包括子宫内膜厚度、子宫内膜形态[10]、子宫内膜下血流分布[11]、子宫动脉阻力指数（Resistance index，RI）与搏动指数（Pulsatility index，PI）。（注：无优势卵泡者于月经周期第15 天监测）。

1.5.3 临床妊娠结局随访3 个月，记录妊娠结局。临床妊娠：排卵后14 d 血β-HCG ≥10 U/L，排卵后28 d 妇科B 超提示宫内妊娠。生化妊娠：排卵后14 d 血β-HCG ≥10 U/L，之后复查逐渐下降，妇科B 超提示宫内未见孕囊，月经来潮。异位妊娠：排卵后14 d 血β-HCG ≥10 U/L，妇科B 超提示宫内未见孕囊，宫腔外见异常包块或孕囊。

1.6 临床疗效标准

参照《中医病症诊断疗效标准》[9]制定。（1）痊愈：治疗或随访期间妊娠，疗效指数≥70%；（2）有效：治疗或随访期间未妊娠但排卵恢复，30% ≤疗效指数＜70%；（3）无效：治疗或随访期间未恢复排卵，疗效指数＜30%。疗效指数=(治疗前中医证侯积分和－治疗后中医证侯积分和)/治疗前中医证侯积分和×100%；总有效率=(痊愈人数＋有效人数)/总患者人数×100%。

1.7 统计学方法

用SPSS 23.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用例与百分数 [n（%）] 表示，采用χ2检验。以P< 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 治疗前后两组中医证候积分比较

治疗后两组的中医证候积分较治疗前均降低（P< 0.05）；与对照组相比，观察组治疗后的中医证候积分更低（P< 0.05），且治疗前后的降低幅度更大（P< 0.05），见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）Tab.2 Comparison of TCM syndrome score between two groups before and after treatment（point，±s）

d ± sd t配对 P对照组 44 26.25 ± 4.62 11.52 ± 6.21 14.73 ± 5.82 16.795 0.000观察组 46 24.32 ± 5.03 6.13 ± 4.32 18.20 ± 6.79 18.164 0.000 t 1.886 4.797 2.596 P 0.063 0.000 0.011组别 n 治疗前治疗后

2.2 治疗前后两组主卵泡直径比较

治疗后两组的主卵泡直径较治疗前均升高（P<0.05）；治疗后两组主卵泡直径比较，差异无统计学意义（P> 0.05），且两组治疗前后增加幅度比较，差异也无统计学意义（P> 0.05），见表3。

表3 两组治疗前后主卵泡直径比较（mm，±s）Tab. 3 Comparison of main follicle diameter between the two groups before and after treatment（mm，±s）

d ± sd t配对 P对照组 44 11.36 ± 3.11 18.49 ± 2.32 7.13 ± 3.36 14.064 0.000观察组 46 11.87 ± 3.82 19.22 ± 2.21 7.34 ± 3.73 13.400 0.000 t 0.687 1.527 0.298 P 0.494 0.130 0.767组别 n 治疗前治疗后

2.3 治疗前后两组子宫内膜容受性指标对比

2.3.1 治疗前后两组子宫内膜厚度情况对比治疗后两组的子宫内膜厚度较治疗前均升高（P< 0.05）；与对照组相比，观察组治疗后子宫内膜更厚（P<0.05），且治疗前后的增加幅度更大（P< 0.05），见表4。

表4 两组治疗前后子宫内膜厚度情况对比（mm，±s）Tab. 4 Comparison of endometrial thickness between the two groups before and after treatment（mm，±s）

d ± sd t配对 P对照组 44 6.86 ± 1.05 8.89 ± 1.60 2.02 ± 1.39 9.659 0.000观察组 46 7.13 ± 1.05 9.76 ± 1.20 2.63 ± 1.24 14.437 0.000 t 1.209 2.942 2.195 P 0.230 0.004 0.031组别 n 治疗前治疗后

2.3.2 治疗前后两组子宫动脉PI 与RI 对比

治疗后两组的子宫动脉PI 与RI 较治疗前均降低（P< 0.05）；与对照组相比，观察组治疗后子宫动脉PI 与RI 均降低（P< 0.05），且治疗前后的降低幅度更大（P< 0.05），见表5。

表5 两组治疗前后子宫动脉情况比较（±s）Tab. 5 Comparison of uterine artery between the two groups before and after treatment （±s）

d ± sd t配对 P子宫动脉PI 对照组 44 2.39 ± 0.40 2.26 ± 0.34 0.14 ± 0.13 6.663 0.000观察组 46 2.37 ± 0.40 1.99 ± 0.32 0.38 ± 0.19 13.271 0.000 t 0.344 3.842 6.811 P 0.732 0.000 0.000子宫动脉RI 对照组 44 0.86 ± 0.07 0.82 ± 0.06 0.04 ± 0.03 7.399 0.000观察组 46 0.84 ± 0.08 0.71 ± 0.08 0.12 ± 0.06 13.334 0.000观察指标组别 n 治疗前治疗后t 1.457 6.987 7.523 P 0.149 0.000 0.000

2.3.3 治疗前后两组子宫内膜形态、内膜下血流分布情况对比治疗后观察组的A 型子宫内膜比例及Ⅲ型内膜下血流分布比例较治疗前升高（P< 0.05）；对照组与治疗前比较差异无统计学差异（P> 0.05）；与对照组相比，观察组治疗后A 型子宫内膜比例及Ⅲ型内膜下血流分布比例更高（P< 0.05），见表6。

表6 两组治疗前后子宫内膜形态、内膜血流分布情况比较 [ n（%)]Tab. 6 Comparison of endometrial morphology and endometrial blood flow distribution between the two groups before and after treatment [ n（%)]

2.4 治疗后两组临床疗效对比

比较两组的临床疗效，治疗后观察组的总有效率高于对照组（P＜0.05），见表7。

表7 两组临床疗效比较 [ n（%）]Tab. 7 Comparison of clinical efficacy of two groups of patients [ n（%）]

2.5 两组妊娠结局比较

比较两组的妊娠结局，治疗后观察组的总妊娠率高于对照组（P＜0.05），见表8。

表8 两组妊娠结局比较 [ n（%）]Tab. 8 Comparison of pregnancy outcome of two groups of patients [ n（%）]

3 讨论

ODI 主要病机为肾虚肝郁，血瘀和痰湿为其病理产物，在排卵障碍性不孕症治疗过程中以补肾为主，兼以疏肝、活血、化痰[9]。调经汤由桃红四物汤加减而成，以求旧血祛并新血生之效，从而促使卵巢功能得以改善和恢复，为卵泡募集和促排卵打下良好基础[4]。

养精汤由左归饮合八珍汤佐疏肝药物加减而成，全方滋肾填精、益气养血以盈血海，血海满盈则生殖之精充沛，卵泡及卵子得以发育成熟。氤氲汤在补肾健脾利湿基础上加用活血药, 全方补阴助阳、理血通络，顺应“氤氲”期之生理而调冲理任，助生殖之精外泄则卵子排出。

现代药理学研究表明以补肾疏肝化瘀为主的药物具有调整下丘脑-垂体-卵巢轴的作用，可以促进卵泡发育与排卵。上述方中菟丝子、熟地、枸杞子、杜仲、山药等补肾养血药物可以提高雌激素水平，促进卵泡发育。当归、牛膝、丹参、赤芍等活血化瘀药物，可改善卵巢周围血液循环，促进成熟卵泡排出[4,12]。本研究结果显示，与对照组比较，治疗后观察组的中医证候积分更低，且治疗前后的降低幅度更大，观察组总有效率升高，排卵恢复率升高，差异均具有统计学意义，表明四步调周法联合来曲唑可改善患者临床症状，促进卵泡的发育，提高排卵率。

毓经汤在养精汤基础上加用淫羊藿、巴戟天等温补肾阳；全方温肾阳佐以滋肾阴可以促进孕酮分泌，提高黄体功能，在卵泡成熟并顺利排出的前提下，共同使子宫内膜由增生期向分泌期良好转化，从而提高子宫内膜容受性，为胚胎着床奠定物质基础。

现代研究报道补肾疏肝药物可通过促进子宫内膜血管新生或扩张，增加子宫内膜血液供应，改善内膜下血流，提高子宫内膜容受性[13]。子宫内膜容受性受雌、孕激素相互协调，和子宫内膜的厚度、分型、内膜下血流、子宫动脉血流情况等密切相关，并以此进行子宫内膜容受性的客观评价[14-15]。据报道，排卵期卵泡成熟，妊娠的最佳子宫内膜厚度主要集中在8 ～ 13 mm；A 型内膜妊娠成功率高于B/C 型；Ⅲ型子宫内膜下血流分布患者的临床妊娠率明显高于Ⅱ/Ⅰ型血流；子宫动脉PI 和 RI 值越高，则出现妊娠率低、流产率高的特点[11]。本研究结果显示，治疗后观察组的子宫内膜厚度、A 型子宫内膜比例及Ⅲ型内膜下血流分布比例的增幅，以及子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）的降幅均大于对照组，且妊娠率高于对照组，差异均具有统计学意义，表明四步调经法中方药可增加子宫内膜厚度，有助于内膜向A 型转化，改善子宫动脉血流，增加子宫内膜下血流量，提高子宫内膜容受性，改善妊娠结局。