血府逐瘀汤联合西药治疗PCI 术后MACE 的疗效及安全性的Meta 分析

谢 龙，狄炳男，曲信彦，冯汝丽，万 洁，林 谦

（1. 北京中医药大学东直门医院 心内科，北京 100700；2. 北京中医药大学东方医院 心内科，北京 100078）

2012 年以来冠心病病死率逐年增高[1]。经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention,PCI）的问世和发展使得冠心病病人的生存及预后情况得到了很大的改善。有研究表明，PCI 术后即使规范使用指南推荐药物干预，仍可能发生一系列主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events,MACE），如：再狭窄、心源性或全因死亡、非致死性心肌梗死、血运重建、严重心力衰竭和脑卒中等[2]。目前，PCI 术后仍需依靠长期抗血小板聚集以及调脂类药物以减少其并发症，但对于减少术后晚期MACE的发生以及部分临床症状的改善仍鲜有对策。

近年来随着研究的深入，中医药能够多系统多靶点从不同角度提高介入术后患者的生存率和生命质量。血府逐瘀汤为清代王清任所创，由当归、生地、桃仁、红花、枳壳、赤芍等中药组成，有活血化瘀之功，成为冠心病介入术后推荐方药[3]。目前多项临床随机试验（Randomized controlled trial, RCT）结果证明，在术后常规西药的基础上联合应用血府逐瘀汤其临床疗效优于常规西药治疗，但单个RCT 的证据强度相对较弱，且目前尚未有相关系统评价发表。所以，本研究使用统计学方法来评价血府逐瘀汤联合西药治疗PCI 术后MACE 的疗效及安全性，以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 PCI 术后常规口服西药联合血府逐瘀汤的RCT。

1.1.2 研究对象 冠心病诊断标准为公开发表的指南、原则、标准等公认标准，且成功实施PCI手术者。

1.1.3 干预措施 对照组采用指南推荐术后用药[4]，包括抗血小板聚集、抗凝、扩冠、调脂等药物；试验组常规西药加血府逐瘀汤（汤剂、颗粒剂、胶囊剂型不限，加减药物、剂量不限） 治疗，两组用药疗程不限。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为MACE，包括复发心绞痛、心绞痛再入院、心梗再发、心力衰竭、再次血运重建、心源性死亡、支架内再狭窄、其它不良心血管事件；次要结局指标包括总有效率、心绞痛有效率、心电图有效率、左室射血分数、不良反应。

1.2 排除标准

（1）样本量过少（＜30）；（2）基线不可比或未说明基线可比；（3）试验组联合针灸、穴位贴敷等其它中医疗法；（4）对照组使用中药或中医疗法；（5）试验组联合其它中药；（6）无法获得全文、无法使用的数据，相同数据不同研究仅纳入一次。

1.3 文献检索

计算机检索CNKI、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar、Web of Science 共7 个数据库，检索从建库至2021 年1 月25 日所有文献。中文检索主题或摘要包括：“血府逐瘀”“冠心病”“PCI”“经皮冠状动脉介入”“不良心血管事件”“MACE”“随机”“RCT”等；英文检索词包 括：“Xuefu Zhuyu”“XFZY decoction”“Coronary Intervention”“Percutaneous”“Intervention”“Percu taneous Coronary Interventions”“Coronary Heart Disease”“Major Adverse Cardiovascular Events”等。

1.4 文献筛选与资料提取

检索完成后由2 名人员分别进行两次筛选，经两次筛选后收集文章信息，相互核对所收集的信息，如有分歧则寻求第三方判定。所收集的具体内容如：题目、第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标以及不良反应情况等。

1.5 偏倚风险评价

参照Cochrane 手册对所纳研究的偏倚风险分别评判。如遇分歧则与第三方协商解决。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行数据分析。针对连续性变量使用标准化均数差（SMD）合并；对于二分类变量使用相对危险度（RR）为效应指标。二者均以95%作为置信区间（CI），以P＜0.05 为差异具有统计学意义。以I2判断研究间的异质性，当异质性较小时（P＞0.1，I2＜50%）用固定效应模型合并分析；当异质性较大时（P＜ 0.1，I2＞50%），为明确其异质性来源，可使用亚组分析或敏感性分析等手段，不能明确其来源者，用随机效应模型合并分析。同一结局指标所纳入研究个数n≥10，使用漏斗图验证有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

严格依据检索流程在各目标数据库检索共计文献1 384 篇，筛重、根据排纳标准两次筛选后，最后进入Meta 分析的共有21 篇文献。详细流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig. 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征

最后共21 篇文献纳入本研究，涉及患者1 917例，试验组966 例，对照组951 例。其中，试验组最小样本量15 例[18]，最大样本量126 例[17]。试验组干预措施中共有3 种剂型，中药汤剂或颗粒剂均为血府逐瘀汤或以血府逐瘀汤为底方加味，中成药包括血府逐瘀胶囊及浓缩丸。对照组以指南推荐药物治疗为主。疗程为1 周至1 年不等。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab. 1 Basic information of the included studies

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

所纳的21 篇文献中，各项试验均依据随机分组，其中有6 项试验采用随机数字表法[11,14,16-19]，1 项采用区组随机[13]，1 项采用SAS 随机数字[23]。对于序列的隐藏，仅有1 项试验使用了密封信封[23]，余试验中均未提及分配序列隐藏。除2 项试验叙述使用双盲[7,23]，其它均无盲法。所有研究均无充分信息判定是否对结局评价者使用盲法。所有研究均选择性报告偏倚风险较低，数据完整性较好，其它偏倚文章未提供足够信息判定。各研究的偏倚风险见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险图Fig. 2 Bias risk graph of included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 不良心血管事件（MACE） 共有13 项研究报告了MACE，其中，7 项研究报告了复发心绞痛，2项研究报告了心绞痛再入院，7 项研究报告了再狭窄，4 项研究报告了再次心梗，3 项研究报告了心源性死亡，以及1 项心力衰竭，1 项血运重建，1 项脑卒中，1 项出血事件，1 项室性心律失常的报告。总体MACE 各项研究间异质性较小 （P= 0.58，I2= 0%），应用固定效应模型分析。结果显示：血府逐瘀汤加西药减少PCI 术后MACE 的发生优于单独使用西药（RR = 0.31，95% CI[0.24，0.39]，P＜0.000 01），见图3。

图3 MACE 的Meta 分析Fig. 3 Meta analysis of MACE

MACE 二级指标中，有7 项试验报告了复发心绞痛，组间异质性较小（P= 0.87，I2= 0%），采用固定效应模型分析。结果显示：血府逐瘀汤联合西药治疗在减少PCI 术后患者心绞痛复发的方面优于单独使用西药（RR = 0.35，95% CI[0.24，0.51]，P＜0.000 01）见图4。另外，在改善再狭窄、再发心梗以及心力衰竭、血运重建、脑卒中、出血事件、室性心律失常方面血府逐瘀汤联合西药治疗优于单纯西药治疗 （P＜0.000 01）。而在改善心绞痛再入院以及心源性死亡方面2 组疗效相当，无明显统计学意义（P＞0.001），见表2。

图4 复发心绞痛的Meta 分析Fig. 4 Meta analysis of recurrent angina

表2 不良心血管事件的Meta 分析Tab. 2 Meta analysis of MACE

2.4.2 总有效率 有7 项研究报告了总有效率，组间异质性较小（P= 0.87，I2= 0%），应用固定效应模型分析。结果显示：PCI 术后应用血府逐瘀汤联合西药疗效优于单纯西药（RR = 1.19，95% CI[1.12，1.28]，P＜0.000 01），见图5。

图5 总有效率的Meta 分析Fig. 5 Meta analysis of the total effective rate

2.4.3 心绞痛有效率 有4 项研究报告了心绞痛有效率，组间异质性较小（P= 0.30，I2= 18%），应用固定效应模型分析。结果显示：PCI 术后使用血府逐瘀汤能够进一步改善患者心绞痛情况，效果较单纯西药好（RR = 1.27，95% CI[1.14，1.40]，P＜0.000 01），见图6。

图6 心绞痛有效率的Meta 分析Fig. 6 Meta analysis of angina

2.4.4 心电图有效率 有5 项研究报告了心电图有效率，组间异质性较小（P= 0.30，I2= 17%），应用固定效应模型分析。结果显示：PCI 术后应用血府逐瘀汤联合西药在改善患者心电图方面优于单纯西药（RR = 1.37，95% CI[1.20，1.57]，P＜0.000 01），见图7。

图7 心电图有效率的Meta 分析Fig. 7 Meta analysis of electrocardiogram

2.4.5 左室射血分数（LVEF） 有5 项研究报告了左室射血分数，组间异质性较小（P= 1.00，I2= 0%），应用固定效应模型分析。结果显示：血府逐瘀汤联合西药在提高PCI 术后患者LVEF 方面优于单纯西药（RR = 4.83，95% CI[3.51，6.15]，P＜0.000 01），见图8。

图8 LVEF 的Meta 分析Fig. 8 Meta analysis of LVEF

2.4.6 不良反应 6 项研究报告了不良反应的发生[7,11,14,20-23]，其中，4 项研究试验组及对照组均无明显不良反应[7,11,20-21]。1 项研究报道了试验组出现4 例胃肠道反应，2 例头晕，对照组5 例胃肠道反应，3 例头晕，1 例皮疹，1 例贫血以及1 例肝损害[14]；另1 项研究报道了试验组出现1 例胃部不适，对照组无严重不良反应[23]。上述不良反应在停药或及时对症处理后均可缓解。提示加用血府逐瘀汤不会增加PCI 术后患者不良反应的发生，安全性较好。

2.5 发表偏倚分析

对纳入文献≥10 篇的结局指标MACE 评价发表偏倚风险，由漏斗图观察发现，多数研究集中于漏斗图顶部，提示所纳入研究样本量尚可。1 项研究位于漏斗图左下角，考虑可能与样本量较少有关。总体而言散点在等效线两侧分布不均，可能有一定的发表偏倚。可能与存在阴性结果研究未发表，所纳入研究的样本量不足、质量不高等有关，见图9。

图9 MACE 的漏斗图Fig. 9 Funnel plot of MACE

3 讨论

PCI 术后MACE 的发生主要与再狭窄形成，炎症反应，血小板聚集和血栓形成，血管内皮细胞修复不良以及新动脉粥样硬化形成有关。目前PCI 术后主要以抗凝、抗血小板聚集以及降脂药物治疗为主，但常规西药作用靶点较为单一，难以有效改善患者临床症状，需长期服用，但可能会产生一定的不良反应，减少远期MACE 的发生效果并不理想。近年来，中医药研究在各方面都取得了长足进步。多项研究表明，在应用常规西药治疗的同时，联合使用中药治疗不仅能够进一步改善临床症状，并且能够减少远期MACE 的发生。

冠心病在中医上可归属于“胸痹”“心痛”等范畴。虽然PCI 术是属于现代医学的一种手段，但随着现代中医学者的不断研究，认识到PCI 术中对血管内皮的机械损伤，会形成新的瘀血，最终导致瘀血阻滞、血脉不通，是术后MACE 发生的主要病机。而血府逐瘀汤具有活血化瘀的功效，切中病机，前期相关研究发现，血府逐瘀汤能够通过降低血脂、改善内皮功能等多种调节机制发挥防治PCI 术后MACE发生的作用[26-27]。有研究表明，血府逐瘀汤处理人脐静脉内皮细胞，能够诱导生成过氧化氢，进而激活相关途径发挥促进内皮细胞迁移的能力[28]。彭哲等[29]研究发现血府逐瘀胶囊能够有效抑制球囊损伤后兔主动脉血管平滑肌细胞的增殖作用，减少脂质过氧化物的损伤，进而减少再狭窄的发生。

目前仅有益气活血类中药联合常规西药治疗对PCI 术后患者MACE 影响的Meta 分析报道[30]，因其纳入文献的中药种类较多，所得出结果难以评价单一方药对PCI 术后的疗效及安全性，并且仅研究了益气活血中药联合西药对MACE 的影响，对心功能、心电图改善情况等其它重要结局指标的关注不足。

本研究的局限性：①所纳入的21 项研究中，均采用随机分组，但其中仅有8 项研究详细描述了随机方法，仅有1 项研究提及采用密封信封隐藏分配序列，且由于中药制剂的气味、剂型、颜色不一，难以使用盲法，仅有2 项研究采用双盲，因此治疗效果可能被高估；②所纳入研究中并非所有文献均具体说明患者的中医证型，干预疗程1 周到1 年不等，以及中药汤药中药物剂量、不同加减配伍均可能是异质性的来源；③所纳研究对PCI 术后患者远期随访不够，难以评估血府逐瘀汤对PCI 术后患者晚期生活质量改善情况以及减少MACE 发生的具体疗效。针对PCI 术后晚期MACE 的发生需长期随访，且需要以国内外公开发表的能反映真实情况的评价量表来评价患者生命质量情况。通过对结局评价人员设置盲法，降低研究者主观因素对研究结果的影响。

4 结论

血府逐瘀汤联合西药治疗在减少PCI 术后患者MACE 的发生、总有效率、心绞痛有效率、心电图有效率、增加左室射血分数方面均优于常规西药治疗，且不会增加不良反应。提示血府逐瘀汤联合常规西药治疗PCI 术后MACE 的疗效可观，安全性较好，可以在临床推广应用。今后仍需开展更多随机双盲、大样本、多中心的RCT，严格按照流程施行，延长随访时间，进一步为血府逐瘀汤联合常规西药干预PCI 术后MACE 的发生提供更多高质量的临床证据。