灌注指数作为足月儿脓毒性休克患儿血管活性药物需求预测指标的评估

刘雪琴 张卫星 沈洁 刘玉霞 唐成和

1新乡市中心医院，新乡医学院第四临床学院（河南新乡453000）；2新乡医学院第一附属医院（河南新乡453100）

脓毒症是新生儿期的危重症，常合并休克，病死率高，我国住院新生儿脓毒症病死率为10.3%，其中超过20%为低出生体重儿，尽早发现与治疗对提高其存活率及改善远期预后有重要意义［1］。脓毒性休克患者通常采用心率、平均动脉压、中心静脉压等全身血流动力学参数来评估循环功能。休克发生后，全身器官的微循环灌注量不足，进行目标导向治疗后，尽管心率、平均动脉压、中心静脉压得到改善，如果微循环灌注持续下降，仍然会出现器官功能衰竭，增加死亡率［2］。一项研究［3］显示，对成人脓毒性休克患者进行目标导向治疗后，外周灌注得到改善，全身灌注与之无明显相关性。另一项研究［4］显示以外周灌注为目标进行复苏可以降低脓毒性休克患者28 d 死亡率。所以，脓毒性休克患者应该以改善微循环为目标。

目前有一些无创监测新生儿血流动力学的方法，如经食道多普勒、超声心动图、心电图、PI 等［5］，其中脉搏血氧仪监测到的PI 是外周组织中脉动血流吸收的光量与非脉动或静止血流吸收的光量的比例，是对监测部位脉动强度的评估。灌注的改变会改变吸收光量的比例，并在脉搏监测仪中实时反应［6］。PI 反应了周围血管舒缩张力的变化，能反映外周血流的实时变化，可以连续监测组织灌注，有研究证实连续监测PI 对新生儿和儿童休克的诊断和治疗有帮助［7］。

根据目前的诊疗指南，在充分的液体复苏后，如果患儿休克仍未纠正，血管活性药物应该在诊断新生儿脓毒性休克1 h 内应用，以保证组织灌注［8］。最近一项研究确定了在儿童脓毒性休克患儿中血管活性药物评分与预后之间密切相关［9］。另一项研究［10］证实早期使用血管活性药物可以降低脓毒性休克患者的死亡率。血管活性药物应用是新生儿脓毒性休克治疗的重要手段，应用与否和时机非常重要，但目前没有统一标准，如果临床有很好的客观指标来指导使用，将很有意义。那么，是否可以用一种简便的方法预测新生儿脓毒性休克患儿什么时候开始应用血管活性药物呢？笔者进行了一项前瞻性研究，以检验在足月儿脓毒性休克患儿中，PI 是否可以预测血管活性药物的需要。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择新乡市中心医院2018年1月至2020年6月入住NICU 的足月儿脓毒性休克病例，诊断标准依照2014年美国重症医学会（ACCM）发布的《儿童和新生儿脓毒性休克血流动力学支持临床实践指南》。共纳入病例59 例，排除了心源性休克2 例，先天性代谢病1 例，最后纳入56 例，根据是否需要使用血管活性药物分为血管活性药物组和非血管活性药物组，需要血管活性药物的有31 例，不需要使用血管活性药物的病例有25 例。该研究获得了医院伦理委员会的许可（2019⁃047），并征得了患儿家属的同意和签字。

1.2 研究方法所有纳入的患儿均使用了广谱抗生素，根据新生儿脓毒性休克治疗标准，进行液体复苏，以尽早实现目标导向治疗：心率、血压维持在正常水平，毛细血管再充盈时间（CRT）≤2 s。血流动力学目标：中心静脉压（CVP）维持在6 ~8 mmHg、平均动脉压（MAP）≥40 mmHg、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）＞70%。最初快速推注晶体液10 mL/kg，然后继续输注晶体液，第1 小时可达到40 mL/kg，直至CVP 达到6 ~ 8 mmHg。如果首次容量复苏后MAP 持续低于40 mmHg，则予多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素等血管活性药物应用，以维持MAP 高于40 mmHg。

观察对象全部进入闭式暖箱，暖箱温度、湿度根据出生体重、胎龄、日龄调节，将脉搏血氧仪探头连接到患儿手指或脚趾末端，待监护仪上波形稳定后记录PI 值，脉搏血氧仪为Masimo Radical⁃7 SPO2。最初的液体复苏（10 mL/kg）后5 min 内（T0）和此后6 h（T6）记录所有患者的PI、心率、呼吸、体温、有创动脉血压、CVP、ScvO2和动脉血气分析。使用血管活性药物定义为在最初的液体复苏之后到入住NICU 24 h 内使用任何血管活性药物。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0 统计软件，计量资料正态分布数据用均值±标准差描述，非正态分布数据用M（P25，P75）描述，两组间比较用独立样本t检验（正态分布）或Mann⁃WhitneyU检验（非正态分布）。应用受试者工作曲线（ROC）分析PI、动脉血乳酸等预测血管活性药物需求的敏感性、特异性、截断点，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料纳入56 例患儿，其中15 例患儿死亡，41 例患儿幸存；31 例患儿需要用血管活性药物，25 例患儿不需要用血管活性药物；12 例患儿不需要机械通气，44 例患儿需要机械通气。脓毒症患儿最常见的原因依次是肺炎（35.7%）、败血症（25.0%）、坏死性小肠结肠炎（17.9%）、化脓性脑膜炎（14.3%）和其他感染（7.1%）。两组患儿胎龄、性别、白细胞计数、血红蛋白、BUN、Cr、ALT、AST、CRP 比较差异均无统计学意义（表1）。

表1 患儿一般资料Tab.1 General data of Children ±s

表1 患儿一般资料Tab.1 General data of Children ±s

注：BUN 尿素氮；Cr 肌酐；ALT 谷丙转氨酶；AST 谷草转氨酶；CRP C反应蛋白

胎龄（周）性别（男/女）感染来源［例（%）］肺炎败血症NEC化脓性脑膜炎其他感染WBC（×109/L）Hb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）CRP（mg/L）所有患儿（n=56）39.23±0.16 33/23 20（35.7）14（25.0）10（17.9）8（14.3）4（7.1）22.69±0.45 159.41±1.97 4.15±0.13 50.20±0.56 27.98±0.88 28.66±1.02 57.63±2.37血管活性药物组（n=31）39.15±1.21 18/13 11（35.5）10（32.3）3（9.7）5（16.0）2（6.5）22.64±3.24 157.00±13.07 4.11±0.95 50.38±4.22 27.81±6.93 28.74±8.27 57.22±19.83非血管活性药物组（n=25）39.65±1.02 15/10 9（36.0）4（16.0）7（28.0）3（12.0）2（8.0）22.74±3.89 161.76±16.63 4.21±0.95 49.98±4.13 28.20±6.23 28.56±6.88 58.15±15.10 P 值0.612 0.886 0.912 0.290 0.702 0.722 0.826 0.930 0.847

2.2 T0 和T6 时血管活性药物组和非血管活性药物组各项指标比较研究中，所有患儿均成功监测到了PI 值。两组患儿间心率、呼吸、体温、CVP无明显差异，非血管活性药物组MAP 基线水平明显比血管活性药物组高，两组患儿之间ScVO2、PaCO2、PaO2、SaO2均无明显差异。血管活性药物组动脉血乳酸水平基线显著高于非血管活性药物，PI 值基线血管活性药物组明显低于非血管活性药物组。从T0 到T6 需要血管活性药物的患儿PI 值明显降低，而且明显大于不需要血管活性药物的患儿（表2-3）。

表2 两组患儿容量复苏后5 min 内（T0）各项指标的比较Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

表2 两组患儿容量复苏后5 min 内（T0）各项指标的比较Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均动脉压；CVP，中心静脉压；Lac，动脉血乳酸；ScVO2：中心静脉血氧饱和度；PaO2，动脉氧分压；PaCO2，动脉二氧化碳分压；SaO2，动脉血氧饱和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）体温［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升压药组（n=31）175±9 70±7 38.4（37.5，38.8）32（28，35）5.3±0.8 0.21（0.16，0.23）9.2（7.6，13.7）61.2±4.5 85.6±15.4 40.7±5.3 97.6（96.6，99.1）非升压药组（n=25）167±10 67±6 38.2（37.6，38.7）42（40.5，45）5.5±0.9 0.93（0.55，1.14）6.5（4.9，7.1）60.6±3.6 89.4±9.5 40.0±3.9 97.9（96.8，98.9）P 值0.731 0.151 0.559<0.001 0.483<0.001<0.001 0.13 0.289 0.565 0.77

2.3 PI作为血管活性药物需求的预测因子表4列出了PI、动脉血乳酸、ScVO2的ROC 曲线下面积、临界值、敏感性和特异性。PI 和动脉血乳酸是能够预测初始复苏过程中血管活性药物需求的灌注变量。以PI 的数值反映血管活性药物需求，构建新生儿ROC 曲线，Youden 指数最大对应的值作为cut off 值。当以PI 数值等于0.28 作为临界点时，预测患儿血管活性药物需求的敏感性为90.3%，特异性为96%，AUC 为0.96（95%CI：0.91～1.00，P<0.001，图1）。以动脉血乳酸的数值反映血管活性药物需求，构建新生儿ROC 曲线，当以动脉血乳酸数值等于5.45 作为临界点时，预测患儿血管活性药物需求的敏感性为74.2%，特异性为92%，AUC 为0.89（95%CI：0.81～0.97，P<0.001，图2）。ScVO2、CVP不能作为预测血管活性药物需求的指标。

表4 ROC 曲线下面积预测升压药需求能力的比较Tab.4 Comparison of the area prediction of the booster drug demand capacity under the ROC curve

图1 PI 预测升压药需求的ROC 曲线分析Fig.1 ROC curve analysis of PI predicting booster drug demand

图2 Lac 预测升压药需求的ROC 曲线分析Fig.2 ROC curve analysis of Lac predicting booster drug demand

3 讨论

早期诊断和治疗新生儿脓毒性休克可以改善新生儿预后，确诊后第1小时的复苏治疗至关重要，其中血管活性药物的使用时机非常重要。国内外对早期发现新生儿脓毒性休克相关方面的研究较多，如一项国内研究［11］证实无创心排量监测系统USCOM可以动态监测新生儿血流动力学变化，有助于新生儿休克的诊断；国外一项研究［12］证实继发性感染性休克的早产儿抗利尿激素水平在休克发生前有明显的降低，低抗利尿激素水平与早产儿败血症休克进展独立相关。有研究证实［13-14］肾上腺素和多巴胺作为一线血管活性药物在新生儿感染性休克治疗中具有相当的有效性和安全性。但是血管活性药物应用的时机国内外相关研究很少。

本项研究发现低PI 是判断足月儿脓毒性休克患儿血管活性药物需求的良好指标，在早期液体复苏期间PI 为0.28 预测这些患儿使用血管活性药物的敏感性为90.3%，特异性为96%。PI 是动脉血容量脉动成分变化与动、静脉血容量非脉动成分变化之间的比率，这些变化是不同条件下动、静脉壁肌肉张力的变化引起的［15］。在脓毒性休克患儿全身血流减少时，交感神经系统被激活，引起皮肤血管床的血管收缩，使血液流向重要器官［16］。周围灌注不足时，PI 的脉动成分减少，而非脉动成分保持不变，导致这些患儿的PI 值明显降低。输注升压药后PI 的降低反映出由于血管张力的增加，PI 脉动成分的降低更多。交感神经系统诱导的血管紧张度增加与PI 值降低之间的关系目前未见有研究报道过。但是有研究报道，PI 是硬膜外麻醉后交感神经切除术成功的敏感指标［17-18］。本研究数据提示动脉血乳酸水平是另一个预测血管活性药物需求的重要指标，脓毒症患儿的动脉血乳酸水平为5.45 mmol/L 时，可预测血管活性药物的需求，敏感性为74.2%，特异性为92%。乳酸常用作严重脓毒症和脓毒性休克时组织灌注不足的标志物［19-20］，一项研究［21］显示在儿童脓毒性休克中初

始动脉乳酸水平与24 h 内使用血管活性药物有关。ScVO2、CVP 均不能作为脓毒性休克患儿预测血管活性药物需求的指标，这表明在这方面外周灌注指数PI 优于中心灌注指数。

表3 两组患儿容量复苏后6 h（T6）各项指标的比较Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

表3 两组患儿容量复苏后6 h（T6）各项指标的比较Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均动脉压；CVP，中心静脉压；Lac，动脉血乳酸；ScVO2，中心静脉血氧饱和度；PaO2，动脉氧分压；PaCO2，动脉二氧化碳分压；SaO2，动脉血氧饱和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）体温［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升压药组（n=31）165±9 70±6 37.6（37.3，38）38（37，42）6.3±0.8 0.18（0.15，0.21）5.0（3.3，7.0）56.1±4.1 81.3±13.6 43.1±3.2 97.7（96.6，98.5）非升压药组（n=25）163±9 69±4 37.8（37.3，38.1）40（38，42）6.4±0.8 0.98（0.91，1.1）2.2（1.9，2.5）57.7±2.6 84.7±8.9 42.4±3.6 97.7（97.0，98.6）P 值0.488 0.444 0.407 0.463 0.704 0.000 0.000 0.108 0.287 0.456 0.137

国内很少有文献涉及如何预测脓毒性休克患儿使用血管活性药物，国外一项研究［22］将休克指数用于预测成人脓毒性休克血管活性药物的使用，认为休克指数是成人脓毒性休克患者液体复苏失败使用血管活性药物的可靠筛选工具。RASMY 等［23］评估了PI 在预测成人脓毒症患者早期复苏过程中升压药需求的作用，数据显示PI预测成人脓毒症患者升压药需求的临界值为0.3，灵敏度100%，特异性93%；动脉血乳酸预测成人脓毒症患者升压药需求的临界值为1.8 mg/dL，灵敏度82%，特异性80%，其他灌注变量（包括ScVO2、CVP、Pv⁃aCO2等）不能预测升压药的需求。这项研究还提示PI 和动脉血乳酸能够以不同的敏感性和特异性预测成人脓毒症患者的28 d 死亡率。新生儿脓毒症患儿国内外未见类似的研究。本研究结论与RASMY 的研究一样，认为PI 和动脉血乳酸水平可以预测脓毒症患者初始液体复苏中升压药的需求。

当选择特定疾病诊断或治疗为目的的工具时，有必要在成本、可用性和侵袭性方面考虑有效性和实用性之间的平衡。PI 是一种经济、有效、无创的监测外周灌注的方法，适合常规用于脓毒性休克患儿的监测。本研究证实PI 为0.28 时可以预测足月儿脓毒性休克早期复苏期间对血管活性药物的需求。但是该项研究是单中心的，患儿数量有限，有必要进行大型多中心研究以进一步证实。另外此研究是对所有应用血管活性药物的病例进行的，因血管活性药物有多种，不同血管活性药物作用靶点不同，有必要对不同血管活性药物进一步进行研究。