PRRT2基因突变家系临床表型及治疗效果分析

孙萌 王鑫 周冉 程亚颖

河北省人民医院儿科（石家庄050051）

富含脯氨酸的跨膜蛋白2（proline⁃rich trans⁃membrane protein 2，PRRT2）基因是由中国学者CHEN［1］鉴定出的第一个发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）的致病基因，定位于16 号染色体16p11.2。在散发病例和家系病例中，对PKD、良性家族性婴儿癫痫（be⁃nign familial infantile epilepsy，BFIE）、发作性舞蹈动作性婴儿惊厥（infantile convulsions with paroxys⁃mal choreoathetosis，ICCA）等患者基因筛查都可见PRRT2基因突变，这三种综合征是PRRT2基因突变相关疾病最常见的表型［2］。以往关于PRRT2基因突变临床表型特点的研究较多，而对于抗癫痫药治疗效果的评估关注较少。本研究就2018年11月至2021年2月我院收治的PRRT2基因突变4 个家系病例的临床表型特点及治疗效果进行回顾性分析。旨在总结PRRT2基因突变家系的临床表型特点，同时进行治疗效果评估，从而选择最佳的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象2018年11月至2021年2月我院儿科收治的3 例BFIE 和2 例PKD 患儿及其家系受累成员，共4 个家系，受累者9 例，其中未成年5 例，成年4 例，男3 例，女6 例。BFIE 和PKD 表型者均符合BFIE 和PKD 的诊断标准。本研究已获河北省人民医院伦理委员会批准，所有患者或其家系成员均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 BFIE 诊断标准［3］起病年龄3 ~ 12 个月；有良性婴儿癫痫家族史；起病前后智力运动发育正常；表现为局灶性发作或局灶性发作继发全面性发作，可呈丛集性发作（即24 h 内发作≥2 次）；脑电图背景正常，发作期脑电图为局灶痫样放电，发作间期无典型癫痫样放电；头颅影像学检查无异常；排除了低血钙、低血糖等代谢紊乱导致的惊厥。

1.2.2 PKD 诊断标准［4］发作由运动触发；发作持续时间短，<1 min；发作时意识清楚，无疼痛感觉；神经系统检查正常，排除其他器质性疾病；抗癫痫药物有效；家族史者，多在1 ~ 20 岁起病；若有家族史，发病年龄可放宽。

1.3 方法家系中的先症者留取静脉血，提取外周血DNA 进行癫痫基因包二代测序检查，该癫痫基因包包含603 个癫痫相关致病基因（北京迈基诺医学检验所）。对二代测序发现的可能致病的变异，再对家系成员进一步采用Sanger 测序进行验证。

1.4 随访与4 个家系建立微信联系，所有家系受累成员均通过我院小儿神经门诊或微信随访的方法获取随访资料。

2 结果

2.1 家系病例临床表型及基因型

2.1.1 家系1受累成员3例：先症者起病年龄4月龄，符合BFIE 的诊断，现3 岁，停药后随访1年无发作，目前未出现PKD 表现，基因型为c.641dupC（p.A214fs），杂合突变，变异来源为先症者母亲；先症者母亲婴儿期无癫痫发作，16 岁出现PKD 表现；先症者外祖母婴儿期表现为BFIE，未予治疗，成年后至今未出现PKD 表现。见表1。

2.1.2 家系2受累成员3 例：先症者起病年龄7月龄，符合BFIE 的诊断，现2 岁6月，停药后随访6 个月无发作，目前未出现PKD 表现，基因型为c.641dupC（p.R217Pfs*8），杂合突变，变异来源为先症者父亲；先症者父亲婴儿期有BFIE 表现，未用药后于1 岁左右缓解，青少年期出现PKD 表现；先症者姐姐于6月龄出现无热惊厥发作，符合BFIE 表现，未治疗，于18月龄左右缓解；9 岁出现PKD 表现。见表1。

2.1.3 家系3受累成员2 例：先症者起病年龄3月龄，符合BFIE 的诊断，因发作少未予治疗，现2岁，已1年余无发作，未出现PKD 表现，基因型为c.140dupC（p.Q49Afs*85），杂合突变，变异来源为先症者母亲；先症者母亲婴儿期出现BFIE 表现，未治疗，约1~2 岁之间发作停止，至今未出现PKD表现。见表1。

2.1.4 家系4受累成员1 例：先症者起病年龄6月龄，符合BFIE 的诊断，未治疗于1 岁后不再发作，至10 岁出现PKD 表现，症状逐渐加重，发作持续2年，每天均有发作，有时有舞蹈样动作，持续时间长达10 余分钟，严重影响学习及生活，患儿有较严重的心理压力，基因型为c.649dupC（p.R217Pfs*8），杂合突变，为自发突变。先症者父母及弟弟均无突变。见表1。

2.2 治疗效果4 个家系中受累成员共9 例，始终未予治疗者4 例。BFIE 表型者8 例，6 例未予治疗，均于2 岁内缓解，智力运动发育均未受影响；2 例首选左乙拉西坦治疗，家系1 先症者加量至50 mg/（kg·d），每周均有从集性发作1 ~ 2 d，换用奥卡西平20 mg/（kg·d）发作停止，于2 岁停药，停药后1年无发作；家系2 先症者左乙拉西坦加量至40 mg/（kg·d），每周均有从集性发作1~3 d，换用奥卡西平18 mg/（kg·d）发作停止，于2岁停药，停药后6 个月无发作。出现PKD 表型者4 例，3 例发作轻微，均因其家系中先症者发病就诊后明确诊断。1 例成年患者不影响生活和工作未用药；家系1 先症者母亲给予奥卡西平300 mg/d 发作完全控制；家系2 先症者姐姐给予奥卡西平200 mg/d 后发作明显减少，加量至300 mg/d 后发作完全控制；1 例自发突变者PKD 表型严重，给予奥卡西平200 mg/d几乎不发作，家属要求加量至300 mg/d 至今3 个月无任何发作表现（表1）。

表1 4 家系临床表型和基因型及治疗效果Tab.1 Phenotypes，genotypes and theapeutic effects of 4 pedigrees

3 讨论

PRRT2 已被证实是阵发性神经系统遗传谱系疾病的致病基因［1，5］，主要在大脑皮层、基底节、海马和小脑中表达［6］。PRRT2基因突变绝大多数为杂合突变，国内外文献报道［2，7-8］热点突变为c649⁃650insC 和c.649dupC，最常见的临床表型为BFIE、PKD 和ICCA，为常染色体显性遗传，呈不完全外显性。此外，约5%的患者表现出其他表型，包括各种阵发性运动障碍、婴儿惊厥、阵发性斜颈、偏头痛、偏瘫性偏头痛、发作性共济失调［9］。极少数PRRT2基因突变为纯合突变或复合杂合突变者，其临床表型并不完全为良性过程，还可表现为智力低下、发育迟缓、孤独症谱系障碍等［10］。

PRRT2基因突变相关表型之间不存在基因型⁃表型对应关系，存在着明显的表型异质性［11］。携带相同PRRT2基因突变的家系成员常表现出不同的表型，如可以单独导致BFIE 或单独导致PKD，即使是同一个体的不同年龄段，其表型也可能不同［2］。本研究家系1 中3 例受累者单独出现了两种不同的表型，而家系2 中2 例受累者和家系4 的受累者均在不同年龄段出现不同的表型。这表明不同表型的表达亦受其他遗传或环境因素的影响，这些相关因素还有待进一步研究。遗憾的是，因PRRT2基因突变的表型异质性，不能预测家系1~3 中的先症者在婴儿期出现BFIE 的表型之后是否会在青少年期或者成年期出现PKD 表现，应继续随访观察。家系4 的先症者为自发突变，其PKD 的临床表型较家系病例的受累者更为严重。

在治疗方面，携带PRRT2基因突变的患者对药物疗效反应较好，无论是针对BFIE 还是PKD 的治疗，绝大多数患者抗癫痫药物单药治疗即可完全控制发作。但是本研究中2 例BFIE 患儿首选左乙拉西坦治疗均未能控制发作，且用药后发作甚至较前增多，换用奥卡西平后发作很快控制。陈春红等［8］分析了40 例PRRT2基因突变良性婴儿癫痫病例，左乙拉西坦作为首选药物的患儿有不到1/2 仍有发作，换用其他抗癫痫药物（如丙戊酸钠、奥卡西平）后发作控制，提示左乙拉西坦疗效要低于其他抗癫痫药。这可能与PRRT2基因突变的致病机制相关。研究表明［5-6］PRRT2 蛋白在突触前膜与突触小体相关蛋白（SNAP25）相互作用，参与突触囊泡融合和神经递质释放为其主要的作用机制。另外，PRRT2基因突变亦影响细胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，造成细胞膜电位异常，神经元兴奋性发生改变，最终致病。意大利的研究团队［12-13］认为PRRT2 通过负调节Nav1.2/Nav1.6 的活性来控制神经元的兴奋性，且PRRT2 蛋白的急性失活可导致Na+/K+ATP 酶在细胞膜上的聚集增加。另外，在神经末梢，PRRT2 蛋白失活可导致突触囊泡胞外Ca2+敏感性下降［14-15］。而有研究［16］显示左乙拉西坦能下调谷氨酸引起的细胞内Ca2+释放，并上调了Na+/K+ATP 酶。这一作用机制与PRRT2 蛋白失活对细胞膜上的Na+通道和Ca2+通道的影响相吻合，此可能为左乙拉西坦治疗效果差甚至加重发作的原因。PRRT2基因突变患者的治疗应首选离子通道阻滞剂如奥卡西平、卡马西平、丙戊酸钠等，而奥卡西平的不良反应明显低于后两者，对认知功能无显著影响［17-18］，且低剂量奥卡西平即可控制发作，故本研究认为奥卡西平可作为PRRT2基因突变患者控制发作性症状的首选药物，这与以往的研究也是一致的［19］。

本研究中的6 例BFIE 患者未经治疗，均于2 岁内发作停止。既往的研究也证实PRRT2基因突变患者在婴儿期出现癫痫发作，并在生后2年内缓解［10］。2021年美国一项最新研究用PRRT2基因突变的小鼠模型确定了三种与年龄相关的临床表型，从而解释了各种临床表型有年龄依赖性的特点［20］。故对于明确PRRT2基因突变的BFIE 患者是否可不给予抗癫痫药物干预，而等待其自然缓解，还需更多临床病例的研究探讨。

综上所述，诊治神经系统发作性疾病，尤其在有阳性家族史时，可首先进行PRRT2基因筛查，可为明确诊断提供重要证据，更有助于指导此类疾病的治疗。PRRT2基因突变病例的治疗应避免选用左乙拉西坦，而选用离子通道阻滞剂如奥卡西平即使较低剂量亦能获得良好的治疗效果。由于本研究的病例数较少，因此还有待于总结更多的病例进行大样本的研究。