丙戊酸钠联合奥卡西平治疗癫痫的不良反应的案例分析

张华，吴磊

(1. 武汉科技大学医学院公共卫生学院，湖北 武汉 430065；2. 武汉科技大学医学院临床医学系统，湖北 武汉 430065；3. 天门市第一人民医院，湖北 天门 431700)

0 引言

癫痫(epilepsy)是大脑中的神经组织及神经元发生异常的放电，导致大脑功能发生短暂的功能障碍的一种脑神经慢性疾病[1,2]。癫痫对患者自身神经系统的正常调控和生活质量有着较为严重的影响，同时也是一种对生命有着较大威胁的神经系统疾病。在传统的癫痫治疗中，丙戊酸钠通常被用作广谱的抗癫痫药物，该药物具有良好的抗癫痫功效和耐受性。随着丙戊酸钠的普及和推广，部分患者使用丙戊酸钠后出现了不同程度的不良反应病症，有极少数甚至出现致命的不良反应。同时，美国FDI药物安全监测平台也声明了癫痫患者使用丙戊酸钠可能会带来胰腺出血、肝功能异常以及引起胎儿的基因突变等潜在的威胁[3]。为了降低丙戊酸钠给患者带来的不良反应，经过长时间的临床积累发现，丙戊酸钠与其他抗癫痫药物进行配伍辅助使用，药物间的协同效应能有效减轻丙戊酸钠带来的不良反应病症[4]。另外，两种药物联合使用，在理论上具有较好的临床效果[5,6]。为此，本论文首先分析了患者使用丙戊酸钠时出现的一系列不良反应、引发的因素以及应对措施，然后，以本院自2015年3月至2017年3月收治的785名使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗的癫痫患者(年龄≤70岁)的病例资料及出现的不良反应及相关情况进行归纳分析，尤其对施用丙戊酸钠联合奥卡西平的药理效果和抑制不良反应的机制进行了详细的讨论。

1 对象和方法

1.1 对象

本院自2015年3月至2017年3月收治的785名癫痫患者，其中男性患者为521名，女性患者为264名，并将上述患者作为临床试验的研究对象。使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗的癫痫患者(年龄≤70岁)的病例资料，并将上述病人的入院情况、诊断资料、丙戊酸钠联合奥卡西平的血液浓度、病情变化、不良反应及相关情况进行归纳分析，尤其对施用丙戊酸钠联合奥卡西平的不良反应进行具体分析。

1.2 方法

观察组: 观察组的患者同时施用丙戊酸钠和奥卡西平进行联合治疗，其中注射用丙戊酸钠溶液(国药准字H20084540; 成都诺迪康生物制药有限公司)，癫痫持续状态时静注400mg，bid。奥卡西平片(国药准字H20051518; 北京四环制药有限公司) 根据体重20~25mg/kg算，每日1000~2000mg，分2~3次服用。对照组: 对照组的患者仅注射丙戊酸钠溶液每次静注400mg，bid。

对所有患者的基本情况应进行详细的记录，其中包括(癫痫发病基本情况、既往病史、用药类型和剂量、癫痫持续时间、丙戊酸钠联合奥卡西平浓度)，其中血液中的丙戊酸钠联合奥卡西平浓度通过高效液相色谱仪测得。重点对患者使用丙戊酸钠联合奥卡西平的不良反应及其临床表现进行详尽地分析及总结。不良反应关联性评价及等级划分参照《国家药品不良反应监测中心的药品不良反应评价标准》进行判定。

2 结论

2.1 不良反应的类型及临床表现

在785名癫痫患者的病历资料中判断为丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应的患者有42例，其系统/组织及主要的临床的表现如表1所示。

表1 丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应累及的系统/组织和主要的临床表现

2.2 患者发生不良反应的时间及人群分布

丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应的患者有42例，其中发生不良反应的男性患者为35名(6.7%)，女性患者为7名(2.7%)；在上述不良反应患者中，年龄≤18岁的患者为29名(69.1%)，其中年龄最小的患者仅为1岁半，年龄最大的为67岁，丙戊酸钠联合奥卡西平所致不良反应具体的年龄段如表2所示。由表可知，儿童及青年人群发生药物不良反应的比例相对较高，分别为31.0%和38.1%，且儿童对药物的不良反应较为敏感，仅在用药后37min即表现出药物的不良反应症状，这可能由于儿童的血脑屏障的通透性比较强，药物容易透过血脑屏障在脑组织中沉积，进而诱发神经系统反应。值得注意的是，中年和老年人群用药后发生不良反应的比例相对较低，均为11.9%。从用药到产生药物不良反应时间方面，由于中老年人群的血脑屏障的通透性较差，即分别在用药后121min和174min发生药物不良反应。因此，发生药物不良反应的患者大多为儿童和青年，且从用药到发生药物不良反应的时间较短。

表2 丙戊酸钠联合奥卡西平所致不良反应与年龄分布

2.3 不良反应与血药浓度的关系

丙戊酸钠联合奥卡西平的有效治疗的血液浓度范围为60~120μg/mL，在本研究的42例不良反应样本中，28例(66.7%)不良反应患者的血药浓度在60~120μg/mL，另外，还有9例(21.4%)不良反应患者的血药浓度小于60μg/mL，5例(20.8%)不良反应患者的血药浓度在大于120μg/mL，以上表明，患者施用丙戊酸钠联合奥卡西平时的血药浓度虽然处于正常值，但仍有可能发生不良反应。

2.4 不良反应对服药依从性的影响

对患者进行丙戊酸钠联合奥卡西平治疗后的不良反应样本中，不良反应症状主要体现在药物对患者的免疫系统和神经系统造成不同程度的不良影响，同时，丙戊酸钠联合奥卡西平产生的不良反应也对患者的内分泌系统造成一定程度的功能性紊乱。但患者认为注射该种防癫药物能有效抑制病情的发展，生活能正常进行，最终权衡利弊后选择丙戊酸钠联合奥卡西平继续治疗。

2.5 不良反应的转归

在本研究中的42例不良反应的患者中，均在天门市人民医院神经外科治疗。其中皮肤过敏反应5名(11.9%)，经过停药，并进行脱敏治疗后，患者留院观察1周，并确认恢复后即出院；内分泌系统12名(28.6%)，经过酌情减轻丙戊酸钠联合奥卡西平的剂量，进行为期20天的治疗后，留观5天，确认恢复之后即出院；神经系统23名(54.8%)，经过酌情调配丙戊酸钠联合奥卡西平的配合比例，进行为期1月的治疗后，留观1周，确认恢复之后即出院；其他罕见不良反应(大小便失禁)为2名(4.8%)，经过停药，并进行为期10天的治疗后，留观5天，确认恢复之后即出院。

3 讨论

3.1 丙戊酸钠联合奥卡西平的不良反应症状

3.1.1 神经系统病变

在本研究中的不良反应患者中，发生神经系统病变的概率最高，总共有23例，占总不良反应患者的54.8%。上述患者在使用丙戊酸钠联合奥卡西平后主要表现为眩晕、头疼、双手细震颤、萎靡、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进，特别是患者主诉走路犹如脚踩棉花，患者表情冷淡、烦躁等。上述不良反应产生的机理主要有：（1）丙戊酸钠能抑制腺苷酸环化酶的合成及活性，若影响到椎体外系、皮质层或小脑中环磷酸腺苷的合成以及代谢时，就会引起患者眩晕、头疼、嗜睡、乏力以及共济失调等症状，特别对患者小腿神经影响较大；（2）丙戊酸钠联合奥卡西平可能会影响肉碱的摄入、活性、合成以及代谢，使患者的肉碱血浓度降低，并且使患者的能量代谢受阻，其主要表现为面部表情冷淡、烦躁等症状。综上，在患者康复后第一次复检时，医生应该对患者的神经系统进行全面复检，并及时检测患者的血药浓度，将患者的药物摄入量尽可能降至最低，以减轻患者的不良反应症状。

3.1.2 内分泌系统的紊乱

对癫痫患者进行丙戊酸钠联合奥卡西平治疗后，在出现不良反应的患者中，发生内分泌系统紊乱的不良反应的患者有12例，其样本量占总不良反应患者的28.6%。上述患者所出现不良反应的主要表现为甲状腺功能出现异常，且甲状腺分泌功能出现紊乱，但血锂浓度不一定会随之升高。根据相关文献报道，奥卡西平会与碘化物形成络合物，阻碍碘离子进入甲状腺，出现继发性甲状腺功能异常的症状，其具体表现为促甲状腺激素浓度的升高为主要依据，进而导致T3和T4的下降，不良反应严重的患者出现黏液性水肿等症状[7]。从甲状腺功能异常的不良反应的说明书中未记载上述相关的症状，在整个发病的前期未出现明显的不良反应症状和现象，同时，该症状容易被精神科的医师所忽略，但在内分泌科已有该不良反应治疗的相关报道和记载[8,9]。

3.1.3 皮肤过敏反应

在使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗的不良反应样本中，患者出现皮肤过敏的不良反应的有5例，其中占所有不良反应患者的11.9%。给癫痫患者使用丙戊酸钠联用奥卡西平后，部分患者表现出不同程度的不良反应，其主要表现为急性皮疹、皮肤瘙痒、黄豆粒大小的水泡以及全身不同程度的疼痛和低热的不良症状。其中发生不良反应的患者皮疹消退后并无色素沉积。值得注意的是，敏感体质的癫痫患者首次接受丙戊酸钠联用奥卡西平治疗后，患者机体并不会立即出现过敏反应(皮疹、皮肤瘙痒及低热等症状)，但是在奥卡西平的作用下，患者体内产生一种特殊的抗体蛋白，当这种特殊的抗体蛋白积累到一定程度时，抗体蛋白与患者体内的抗原相结合时，使细胞释放多种介质，导致患者使用丙戊酸钠联用奥卡西平后发生过敏反应。

3.1.4 不良反应引起的大小便失禁

癫痫患者在使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗后，其中有2例患者出现了大小便失禁的不良反应症状，该不良反应患者占总不良反应患者的4.8%。上述癫痫患者表现出的主要不良反应症状主要表现为患者夜间会不自主排泄(大小便)，患者的排泄功能发生紊乱，大小便不受自我控制。患者在使用丙戊酸钠联合奥卡西平治疗后引发的不良反应的原因主要有两方面，第一，在逼尿肌收缩过程中外括约肌出现持续性痉挛而导致尿潴留，随后引起充溢性尿失禁。第二，患者的上运动神经元发生病变，从而引起尿道外括约肌无抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收缩)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反应引起的肝中毒

癫痫患者使用丙戊酸钠联合奥卡西平后，样本中有1例患者出现了不良反应症状，其具体表现为患者肝功能异常(转氨酶水平异常高)、伴随呕吐、黄疸肝炎以及出现了全身出现浮肿的不良反应症状，考虑到该患者病情急剧恶化，当即转入ICU治疗，采取的主要医治措施主要有肝脏排毒、血液透析等。患者在ICU治疗17天后，病人的不良反应症状逐步缓解、病情也趋于稳定，因此，考虑将病人转入普通病区留观。对于患者使用丙戊酸钠联用奥卡西平后引发的不良反应症状，可能是丙戊酸钠联用奥卡西平对肝脏的损害引起的，该假设是基于生化反应，或者是由丙戊酸钠代谢毒性产物Δ4-VPA引起的一系列不良反应症状。虽然到目前为止，没有报道来验证丙戊酸钠对肝脏的损伤论的正确性，但是，相关文献报道[10]，丙戊酸钠联用奥卡西平所发生的不良反应的发生机制主要为特异质反应，其中与剂量关系不大。除此之外，相关报道也研究了患者使用丙戊酸钠后引发的特异质不良反应，例如，肝功能异常和胰腺炎等[11]。本研究所收集的42例不良反应的样本中，出现较为严重的不良反应的分别为大小便失禁和肝中毒患者各一例，其中大小便失禁患者的服药期为5个月，患者年龄为39岁，患者服药期间的药血浓度为97.5μg/mL；其中肝中毒患者服药期为2年零7个月，患者年龄为27岁，患者服药期间的药血浓度为104.1μg/mL。

3.2 丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应的危险因素

从丙戊酸钠联合奥卡西平引起不良反应的特点和机理来看，神经系统及内分泌系统为丙戊酸钠联合奥卡西平引发不良反应的主要区域，其次不良反应还表现在皮肤过敏反应、大小便失禁、以及肝中毒等。其引发不良反应的患者的主要年龄在25岁以下。

3.3 丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应的预防

首先，医师应加强关于丙戊酸钠类抗癫痫药物不良反应症状的识别意识，并做好患者对自身病情的主诉记录和分析，以便于及时预防和遏制不良反应的发生和恶化。一旦出现疑似丙戊酸钠联合奥卡西平不良反应症状时，在必要时候应实时监测患者的血药浓度，并对患者的神经系统及内分泌系统的功能进行复查。若出现如肝中毒此类严重不良反应的患者，应及时实施停药，并采取肝脏排毒措施，调剂抗癫痫药物的成分及用量，以减轻丙戊酸钠联合奥卡西平对患者肝脏的损伤。