降糖精颗粒联合厄贝沙坦片治疗早期糖尿病肾病气阴两虚夹瘀证的疗效及对患者肾纤维化相关生长因子和肾功能的影响※

薛 莉 李 靖 李 伟 瞿 伟

(江苏省南通市中医院肾内科，江苏 南通 226001)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是因慢性高血糖所致代谢紊乱性疾病，临床主要表现为持续性白蛋白尿和肾小球滤过率进行性下降。早期DN也称持续微量白蛋白尿期，肾小球系膜基质、基膜明显增宽增厚，可见结节或弥漫肾小球硬化改变[1]。西医多采用限制蛋白摄入、控制血糖、抗纤维化、纠正代谢紊乱等对症治疗，以阻止早期DN尿微量白蛋白的形成，但目前尚无疗效确切的西医治疗方法[2]。DN属中医学“消渴”“尿浊”等范畴，脾肾亏虚为主，瘀血阻滞贯穿始终，益气养阴活血为基本治疗方法[3]。降糖精为江苏省南通市中医院自制中药制剂，治疗早期DN疗效肯定[4]。DN最主要病理特点为肾小球基底膜增厚、系膜基质增多、肾间质纤维化，抑制肾纤维化相关生长因子是治疗的关键“靶点”[5-6]。2019年1月—2021年1月，我们采用降糖精颗粒联合厄贝沙坦片治疗DN气阴两虚夹瘀证患者52例，并与厄贝沙坦片治疗48例对照，观察临床疗效及对肾纤维化相关生长因子和肾功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部108例均为江苏省南通市中医院肾内科门诊(72例)及住院(36例)治疗的早期DN气阴两虚夹瘀证患者，按照随机数字表法分为2组，每组54例。治疗组退出2例，对照组退出6例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[7]诊断标准，确诊为2型糖尿病，糖尿病肾病Mogensen[8]分期为Ⅲ期，24 h尿微量白蛋白尿排泄率(UAER)20～200 μg/min。

1.2.2 中医辨证标准 符合《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[9]、《中医病证诊断疗效标准(2012版)》[10]气阴两虚夹瘀证诊断标准。主症：腰膝痠软，口干咽燥，神疲乏力；次症：气短懒言，面色晦黯，心烦心悸，大便溏薄；舌脉：舌黯淡或有瘀斑，苔少或剥脱，脉细无力或脉涩不利。

1.2.3 纳入标准 ①符合早期DN Ⅲ期中西医诊断及气阴两虚夹瘀证标准；②年龄40～72岁；③告知研究事项后，患者或家属签署知情同意书；④本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 ①合并严重的造血功能障碍及心、肝、脑等脏器功能不全者；②非糖尿病所致肾脏功能损伤者；③妊娠期或哺乳期妇女；④伴有高渗性昏迷、严重低血糖及糖尿病(DM)酮症酸中毒等急性并发症者；⑤对本次研究药物过敏者。

1.2.5 剔除标准 ①依从性差，未遵医规范服药者；②因各种原因中途退出或因治疗过程中出现严重不良反应中断治疗者；③资料不全影响疗效评定者。

1.3 治疗方法 2组均根据《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[7]给予基础治疗，包括饮食管理(优质蛋白、低脂以及低盐饮食)、健康行为(戒烟戒酒、适量运动)、控制血糖(口服降糖药物或皮下注射胰岛素)等。

1.3.1 对照组 予厄贝沙坦片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20130049]0.15 g，每日1次口服，连续8周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予降糖精颗粒(药物组成：黄芪、制黄精、薏苡仁、葛根、山药、生山楂、水蛭、芥子。江苏省南通市中医院制剂室制备，苏药制字Z04001366)10 g，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗8周。

1.4 观察指标 比较2组治疗前后中医证候评分、肾纤维化相关生长因子及肾功能相关指标。①中医证候评分。参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[9]及《中医病证诊断疗效标准(2012版)》[10]，根据症状严重程度，主症(腰膝痠软、口干咽燥、神疲乏力)赋值0、2、4、6分，次症(气短懒言、面色晦黯、心烦心悸、大便溏薄)赋值0、1、2、3分，舌脉不计分，总分0～30分，分值越高，症状越严重。②肾纤维化相关生长因子指标。2组治疗前后均清晨空腹抽肘静脉血，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍化生长因子β(PDGF-β)含量。试剂盒均购自北京百奥莱博科技有限公司。③肾功能相关指标。收集24 h患者尿液，采用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(UmAlb)、UAER；采集空腹肘静脉血，采用ELISA法检测血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。试剂盒均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.5 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准(2012版)》[10]，以中医证候减分率、UAER降低率判定疗效。基本治愈：临床症状或体征消失，中医证候减分率≥95%，UAER降低率≥70%；显效：临床症状或体征明显改善，95%>中医证候减分率≥70%，70%>UAER降低率≥50%；有效：临床症状或体征有改善，70%>中医证候减分率≥30%，50%>UAER降低率≥30%；无效：临床症状或体征未缓解甚至加重，中医证候减分率<30%，UAER降低率<30%。减分率(或降低率)=(治疗前数值-治疗后数值)/治疗前数值×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表2。

表2 2组疗效比较 例

由表2可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表3可见，治疗后2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比较 见表4。

由表4可见，治疗后2组血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

表4 2组治疗前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比较

2.4 2组治疗前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比较 见表5。

表5 2组治疗前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比较

由表5可见，治疗后2组UmAlb、UAER、Cr、BUN均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

2019年，我国糖尿病患病人数高达1.164亿，DN是临床常见糖尿病微血并发症，约占糖尿病30%～40%[11]。早期DN患者临床主要表现为肾小球滤过率增加或正常，尿微量蛋白水平升高，控制微量蛋白尿持续性升高，能够预防肾功能进一步损伤。现代医学多采取控制蛋白质摄入、免疫抑制、抗炎、抗氧化、控制血糖和血压等对症治疗，效果不太理想，且长期服用西药存在一定的毒副作用，西医治疗DN整体遇到一个“瓶颈期”[12]。

DN属中医学“消渴”“关格”“水肿”“尿浊”等范畴。唐·王焘《外台秘要》引《古今录验》之“渴而饮水多，小便数，无脂，似麸片甜者，皆是消渴病也”，清·李用粹《证治汇补》之“既关且格，必小便不通”，宋·王怀隐《太平圣惠方》之“饮水随饮便下，小便味甘而白浊，腰腿消瘦者，肾痟也”，均可见DN的典型特征。宋·赵佶《圣济总录》之“消渴病久，肾气受伤……肾气虚衰，气化失常，开阖不利”，清·李用粹《证治汇补》之“浊邪壅塞三焦，正气不得升降，所以关应下而小便闭”，隋·巢元方《诸病源候论》之“关格者……阴阳气不和，荣卫不通故也”，说明气阴两虚、肾气不固是DN发病的根本，瘀血阻络为其病理产物。治病必求其本，益气养阴、活血化瘀为治疗根本原则[13]。降糖精颗粒中，黄芪性温，味甘，补气升阳，益卫固表，利水消肿，为君药。制黄精性平，味甘，滋肾润肺，补脾益气，薏苡仁性寒，味微淡，利水渗湿，健脾止泻，祛湿除痹，葛根性凉，味甘，清热解肌，生津润燥止渴，三者助黄芪滋肾补脾之功，共为臣药。山楂性温，味甘，消食化积，行气散瘀，化浊降脂，芥子性温，味辛，温肺祛痰，利气散结，通络止痛，水蛭性平，味苦，破血通经，逐瘀消肿，三者活血化瘀，利气通络，共为佐药。山药平补三焦，为使药。全方配伍严谨，标本兼顾，共奏益气养阴、滋肾补脾、活血化瘀之功。

本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，治疗后2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)，与薛莉等[14]文献报道基本相似，说明降糖精颗粒联合厄贝沙坦片治疗能够提高早期DN患者临床疗效，改善临床症状。

DN发病原因很多，如遗传因素、氧化应激、糖代谢紊乱等，但不论何种原因，最终均会导致肾小球与肾间质内细胞外基质的过度沉积，肾小球硬化与肾间质纤维化是其主要病理改变[15]。TGF-β1可通过竞争性结合细胞膜上受体、激活丝苏氨酸蛋白激酶/丝裂原细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节蛋白激酶(c-Raf/MEK/ERK)通路等途径，诱导肾小球细胞外基质蛋白合成，加剧肾间质纤维化[16]。CTGF能够促进成纤维细胞活化、细胞外基质产生与聚集[17]。PDGF-β是一种促进系膜细胞有丝分裂的多肽类生长因子[18]。相关研究表明，DN患者血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β异常升高，且升高程度与DN病变程度明显相关[19-20]。现代药理研究证实，黄芪主要提取物黄芪甲苷、黄芪多糖等，可通过调节酪氨酸激酶/信号转导子及转录激活因子(JAK/STAT)、p38丝裂原活化蛋白激酶、Notch等信号通路，抑制肝肾间质纤维化的形成[21-22]；薏苡仁油可通过抑制TGF-β1/Smad信号传导通路，呈剂量依赖性降解肺纤维化程度[23]；葛根主要成分葛根素有抗纤维化的功能，葛根总黄酮能抗脂质过氧化，保护肝细胞膜[24]；水蛭等组成的化瘀通络方能够抑制TGF-β1/细胞外信号调节蛋白激酶通路，改善DN模型大鼠肾纤维化[25]。临床研究也表明，通瘀煎化方(黄芪、当归、葛根、丹参、红花、山药、水蛭等18味中药)能降低DN患者血清TGF-β1、血小板衍生因子-BB、CTGF含量[26]。本研究结果显示，治疗后2组血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。说明降糖精颗粒从脾肾论治，重用黄芪补三焦之气，用以统领诸药，可益气阴，补脾肾，也能逆转与改善肾小球结构损伤。本研究结果显示，治疗后2组UmAlb、UAER、Cr、BUN均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。说明降糖精颗粒辅助治疗能促进肾功能恢复。

本研究结果表明，降糖精颗粒联合厄贝沙坦片治疗早期DN气阴两虚夹瘀证，可能通过抑制肾纤维化相关生长因子的途径，达到改善其临床症状、促进肾功能恢复、提高临床疗效的目的。需要指出的是，本研究仅仅分析了降糖精颗粒影响TGF-β1、CTGF、PDGF-β的现象，具体通过什么路径产生影响，仍需要更多的基础研究与临床研究去进一步佐证。