参芪固本复元方对食管癌放疗气血亏虚证患者细胞免疫功能及营养状况的影响※

宋光辉 刘文强 陈 微

(安徽中医药大学附属医院太和县中医院肿瘤放疗科，安徽 太和 236600)

食管癌是原发于食管上皮组织的恶性肿瘤，因特殊的解剖部位及生理功能，食管癌是营养风险高发性恶性肿瘤[1]。放化疗是中晚期食管癌患者的主要治疗方式，但放疗所致的放射性食管炎会加重患者进食困难程度，进一步增加营养不良风险，影响患者放疗的耐受性[2]。常规肠内营养干预能够保护肠道结构和功能，改善患者营养状况，但用于食管癌放疗患者整体效果并不十分理想。食管癌属中医学“噎膈”范畴，放疗属于“热邪火毒”，噎膈日久伤及气血，热邪火毒亦伤阴耗气，因此气血亏虚是食管癌放疗患者的主要中医证型[3]，治宜益气养血，扶正固本，健脾补肾[4]。相关研究表明，食管癌放疗患者免疫功能特别是细胞免疫低下，胃肠功能失司，整体营养状况不佳[5-6]。本研究采用参芪固本复元方治疗食管癌放疗气血亏虚证患者47例，并与常规肠内营养支持治疗46例对照，观察对患者细胞免疫功能及营养状况的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年10月—2020年10月安徽中医药大学附属医院太和县中医院肿瘤放疗科食管癌放疗气血亏虚证患者93例，男55例，女38例，年龄42～73岁，病程3～15个月，按照随机数字表法分为治疗组47例，对照组46例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见(2014年，北京)》[7]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]气血亏虚证辨证标准，主症：头晕眼花，神疲乏力，心悸气短；次症：面色无华，手足麻木，懒言，自汗，失眠；舌淡，脉细弱。兼具主症3项，或主症2项加次症2项，结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合食管癌西医诊断标准及中医气血亏虚证辨证标准；TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；预计生存时间>6个月；无放疗禁忌证；告知研究事项后，患者或家属均签署知情同意书；本研究经医院医学伦理委员会批准[医研伦审(2016)第78号]。

1.2.3 排除标准 合并心、肝、肾等脏器严重功能障碍者；合并自身免疫性疾病、造血系统疾病者；合并其他恶性肿瘤者；对本研究药物过敏者。

1.2.4 剔除脱落标准 依从性差自动退出者；治疗过程出现严重不良反应中断试验者；临床资料缺失影响疗效评估者。

1.3 治疗方法 2组均采用常规分割放疗法，使用美国瓦里安(Vitalbeam)公司直线加速器6MV-X线，每次1.8～2 Gy，每周5次，共60～66 Gy、30～33次，疗程6～7周。

1.3.1 对照组 参照《食管癌放疗患者肠内营养专家共识》[9]给予常规肠内营养支持，口服或管饲高蛋白、高脂肪、低碳水化合物肠内营养液，每日供给能量104.67～125.60 kJ/kg(蛋白质1.5～2.0 g/kg)。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予参芪固本复元方。药物组成：黄芪、党参、当归、山药各20 g，白术、薏苡仁各15 g，生地黄、广木香各12 g，茯苓、陈皮、川芎各10 g，甘草6 g。腹胀严重者，加厚朴、枳壳各10 g；干呕者，加赭石 15 g、砂仁6 g；呕恶痰涎者，加法半夏、生姜各10 g。日1剂，水煎取汁200 mL，分早、晚2次温服，连服3个月。

1.4 观察指标 (1)比较2组治疗前、治疗3个月中医证候积分、细胞免疫功能、营养状况。①中医证候积分。根据《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]，根据症状无、轻度、中度、重度，头晕眼华、神疲乏力、心悸气短3项主症采用0、2、4、6评分法，面色无华、手足麻木、懒言、自汗、失眠5项次症采用0、1、2、3分评分法，总分0～33分，分值越高，症状越严重。②细胞免疫功能。采集患者空腹静脉血4 mL，分离血清，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+比值。③营养状况。同上取血，分离血清，采用放射比浊法检测血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血红蛋白(Hgb)、转铁蛋白(TRF)含量，试剂均购自深圳晶美生物工程有限公司。(2)根据世界卫生组织(WHO)抗癌药急性及亚急性毒性反应分级标准[10]，放疗的毒副反应分为0～Ⅳ度，统计2组治疗期间骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎发生(Ⅰ～Ⅳ度)率。

1.5 中医证候疗效 治疗3个月，参照《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]，根据中医证候积分减少率判断疗效。显效：中医证候明显改善或消失，中医证候积分减少率≥70%；有效：中医证候有所改善，70%>中医证候积分减少率≥30%；无效：中医证候未改善甚至加重，中医证候积分减少率<30%。中医证候积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前及治疗3个月中医证候积分比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗3个月中医证候积分比较 分，

由表2可见，治疗3个月，2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前及治疗3个月T淋巴细胞亚群比较 见表3。

表3 2组治疗前及治疗3个月T淋巴细胞亚群比较

由表3可见，治疗3个月，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本组治疗前(P<0.05)，CD8+低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)，CD8+低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前及治疗3个月营养学指标比较 见表4。

表4 2组治疗前及治疗3个月营养学指标比较

由表4可见，治疗3个月，2组患者血清Alb、PA、Hgb、TRF高于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组血清Alb、PA、Hgb、TRF均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗期间毒副反应发生率比较 见表5。

表5 2组治疗期间毒副反应发生率比较 例(%)

由表5可见，治疗组骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎发生率低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组中医证候疗效比较 见表6。

由表6可见，治疗组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义(χ2=4.504，P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。

表6 2组中医证候疗效比较 例

3 讨论

2020年全球新增食管癌患者60万，其中我国新增高达32万；2020年全球食管癌死亡患者54万，其中我国死亡30万，我国食管癌新增率、死亡率均占到全球50%以上[11-12]。食管癌早期临床症状较为隐匿，确诊时多数已进入中晚期，放化疗是其主要的治疗手段。食管癌病灶为浸润性生长特征，中晚期食管管腔更为狭窄，伴有管壁肿胀糜烂、炎症性痉挛[13]，患者均有不同程度的饮食障碍，放射性食管炎也会增加饮食困难程度，因此食管癌是营养不良发病率第一位的肿瘤[1]。营养不良会降低癌细胞对放疗的敏感性和精确性，增加治疗不良反应，进而降低疗效。肠内营养支持是食管癌放化疗患者各国指南重点推荐的治疗项目，能够恢复和维持消化道黏膜结构和功能，改善患者营养状况，也有利于提高食管癌患者放化疗的耐受性，减轻放化疗不良反应。

食管癌属中医学“噎膈”范畴，元·朱丹溪《脉因证治·噎膈》有云：“其藁在上，近咽之下……食物难入……名之曰噎；其藁在下，与胃相近，食虽可入，难尽入胃……名之曰膈。”其病机总属正气虚亏，气血津液运行失常，气、痰、瘀交结日久所致。癌毒日久，损耗正气，导致脾胃虚弱，气血生化乏源[14]。放射线属“热邪火毒”，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会直灼津液，进一步耗伤人体阴血正气，使脾胃功能失调。两者均可致脾胃虚弱，气血亏虚，正气不固。明·汪绮石《理虚元鉴·治虚有三本》有云：“治虚有三本,肺、脾、肾是也。肺为五脏之天，脾为百骸之母，肾为性命之根，治肺、治脾、治肾，治虚之道毕矣。”治宜益气养血，健脾滋肾，扶正固本[15]。参芪固本复元方中党参性平味甘，可补中益气，生津养血；黄芪性温味甘，可益气固表，补气升阳，二者可益气养血，扶正固本，共为君药。当归补血活血，白术健脾益气，山药益气养阴，补脾润肺，强肾固精，茯苓健脾和胃，宁心安神，四者可助君药益气养血，补肺健脾，强肾固精，共为臣药。生地黄清热凉血，养阴生津，薏苡仁健脾祛湿，广木香健脾消食，行气止痛，陈皮理气和中，燥湿化痰，川芎活血行气，祛风止痛，五者可理气和中，健脾消食，活血祛瘀，共为佐药。甘草调和诸药，为使药。全方配伍严谨，诸药共奏益气养血、健脾补肾、滋阴温阳之功。本研究结果显示，治疗3个月，治疗组中医证候各项评分及总分均低于对照组(P<0.05)，中医证候疗效高于对照组(P<0.05)。

免疫功能低下是肿瘤发生发展的重要病理生理基础，其中细胞免疫功能紊乱与食管癌病情进展明显相关[16]。CD3+为成熟T淋巴细胞，CD4+为免疫调节性T淋巴细胞，CD8+为抑制/细胞毒性T淋巴细胞，CD4+/CD8+是反映细胞免疫功能平衡的重要指标。相关研究表明，食管癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显降低，CD8+明显升高，且降低、升高程度与食管癌临床分期明显相关[17]。调节并维持细胞免疫功能平衡为治疗食管癌的关键“靶点”。现代药理研究证实，人参主要提取物人参皂苷可通过激活T淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性，改善荷瘤小鼠免疫功能[18]。黄芪多糖可呈剂量依赖性地改善肝癌移植瘤模型小鼠免疫功能，达到放疗增敏效果[19]。本研究结果显示，治疗3个月，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)，CD8+低于对照组(P<0.05)，说明参芪固本复元方联合肠内营养支持能够改善食管癌放疗患者细胞免疫功能。

食管癌患者营养不良发生率高达60%～85%，放射性食管炎、放射性肺炎等并发症更会加重其营养风险[20]。Alb是由肝实质细胞合成的蛋白质，属于人体内源性氨基酸营养源；PA也称转甲状腺素蛋白，具有修补组织、运载维生素A的作用；Hgb是生物体内负责运载氧的一种特殊蛋白；TRF是由肝细胞合成的含铁蛋白质，负责运载内源性和外源性铁。相关研究表明，食管癌放疗患者血清Alb、PA、Hgb、TRF含量明显低下[21]。谷氨酰胺肽等肠内营养液本身就有调节细胞免疫功能的作用，肠内营养支持也可通过保护肠道结构和功能增强患者营养摄入，这也是对照组治疗后营养状态指标Alb、PA、Hgb、TRF得以改善的主要原因。现代药理研究显示，黄芪多糖能呈剂量依赖性促进厌食大鼠胃动素分泌，改善胃肠功能[22]。人参水提物可通过提高血清胃饥饿素含量，改善脾虚模型小鼠胃肠动力[23]。参芪固本复元方的主要功效为益气养血，健脾补肾，扶正固本，在改善食管癌放疗患者免疫功能的同时，也能减少放射性食管炎、放射性肺炎等并发症的发生，更有利于患者营养物质的吸收，进而改善营养状况。本研究结果显示，治疗组患者骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎发生率低于对照组(P<0.05)，血清Alb、PA、Hgb、TRF含量高于对照组(P<0.05)。

综上所述，参芪固本复元方联合肠内营养支持治疗食管癌放疗气血亏虚证患者，可能通过改善其细胞免疫功能、相关营养学指标等途径，达到减轻放疗毒副反应、缓解患者中医症状、提高中医证候疗效的目的。但本研究观察时间较短，缺乏远期随访研究，也缺乏参芪固本复元方影响细胞免疫功能、营养状况可能作用机制的深入分析，仍需后续进一步完善。