疏肝降逆和胃方治疗肝胃不和型非糜烂性胃食管反流病临床研究

何美君，白 光，李 晶，孟子惠，王天佐，陈艺楠，Pawat Thanavachirasin

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110033；3.泰国清莱皇太后大学中西医结合医学院，泰国 清莱 57100)

非糜烂性胃食管反流病(Non-erosive gastroesophageal reflux disease,NERD)是指患者自觉有反酸、烧心等症状，而在内镜下食管黏膜病变为阴性的疾病[1]。NERD在中医学中属“吞酸”“反胃”等范畴。病位归食管和胃，与肝、胆、脾、肺关系密切，肝胃不和证为本病最常见的证型。患者因情志不畅，肝气郁滞，横逆犯胃致胃气上逆而表现出反酸烧心等症状。此外，患者还常兼夹善太息等肝郁的表现。目前人们认为NERD的中医病机为肝郁气滞，胃气上逆，治则当用疏肝和胃之法。现代医学研究认为食管内脏高敏感是NERD发病的关键机制，主要包括外周与中枢敏感化，从而导致患者生理量的酸便可感知到症状[2]。而研究表明，神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)、P物质(Substance P,SP)在NERD内脏高敏感机制中发挥着重要的作用[3]。目前临床上,尚无可根治NERD的特效药,多用质子泵抑制剂(Proton-pump inhibitors,PPIs)来缓解临床症状，但其总体疗效欠佳，且有疗程长、停药易反复发作等局限性[4-5]。本研究对疏肝降逆和胃方治疗NERD的临床疗效进行观察，并进一步探究本方对NGF、SP表达的影响以及NGF与焦虑抑郁等情志因素的相关性，进而明确疏肝降逆和胃方对本病可能的治疗机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选自2018年6月至2021年4月辽宁中医药大学附属医院消化科门诊，共纳入NERD肝胃不和证患者72例，分成中药组与西药组。西药组35例，其中男16例，女19例；年龄最大69岁，最小 23岁，平均(53.29±19.68)岁；病程3～15个月，平均(7.80±5.63)个月。中药组37例，其中男14例，女23例；年龄最大72岁，最小20 岁，平均(51.14±18.94)岁；病程2～14个月，平均(8.00±5.01)个月。两组性别、年龄、病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

西医诊断标准：参照《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见》(2017年)[6]和《加拿大蒙特利尔关于胃食管反流病达成的全球共识意见》(2006年)[7]来制定。NERD是指具有烧心、反酸等典型临床反流症状和(或)存在咳嗽、胸痛、咽部不适等症状，且内镜检查为阴性结果。对于焦虑抑郁状态的评定，采用综合医院焦虑抑郁量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS)[8]。中医诊断标准参考《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017)》[6]肝胃不和型的诊断标准。病例纳入标准：同时符合上述NERD的西医和中医诊断标准；年龄在18周岁以上。排除标准：不符合上述诊断标准者；幽门螺杆菌检测为阳性者；有严重器质性疾病者；治疗前2周内曾服用抑酸、抗焦虑抑郁、具有神经调节功能的药物；妊娠及哺乳期妇女；对试验所用药物过敏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：口服奥美拉唑肠溶片(国药准字H20044871)进行治疗，10 mg/次，每日2次，早晚饭前0.5 h口服。治疗4周为1个疗程，共治疗两个疗程。分别于第4周和第8周治疗结束后，比较两组症状改善情况。

1.2.2 中药组：用疏肝降逆和胃方。方药组成为柴胡、姜半夏、甘草各12 g，川芎、陈皮各15 g，枳壳18 g，香附10 g，白芍、代赭石30 g(后下)、旋覆花各30 g。上方诸药每日1剂，浸泡0.5 h后水煎2次，共取汁450 ml，分三份于三餐饭后0.5 h口服。根据每个患者情况不同随症加减，反酸严重者加海螵蛸、瓦楞子；口苦者加黄连、龙胆草；嗳气明显加陈皮、竹茹。腹胀者加枳实、槟榔；眠差者加珍珠母、龙骨。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候疗效评定标准：参照《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[6]，制定肝胃不和型NERD的中医症候量表，主要从烧心、反酸、嗳气、腹胀、纳差、胸胁胀满、善太息方面进行疗效评价。

1.3.2 焦虑抑郁状态评估：运用综合医院焦虑抑郁量表进行评估[8]，焦虑评分(HADS-A)和抑郁评分(HADS-D)分别有7项。正常为总分达 0～7 分，8～10 分为轻度，11～14 分为中度，15～21分为重度。分别于治疗前、4周、8周结束后予以评估得分。

1.3.3 血液检测指标：在治疗前、后清晨分别抽取患者空腹静脉血,用酶联免疫吸附法测定两组患者血清NGF、SP的表达水平。

1.4 疗效标准 根据中医症状积分计总分，采用尼莫地平算法以积分改善率为标准判定疗效，中医证候评价疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。证候积分减少<30%为无效；30%≤症状积分减少<70%为有效；70%≤ 症状积分减少<95%为显效；症状积分减少≥95%为痊愈。临床有效率计算公式：有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布及方差齐性，采用t检验，否则采用秩和检验。两组间均数比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验。Pearson相关性分析两组血清NGF与焦虑、抑郁、善太息、胸胁胀满症状积分的关系，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表1。两组患者治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后组内比较，烧心、反酸、腹胀、嗳气症状与治疗前比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。在胸胁胀满、善太息方面只有中药组在治疗后与治疗前比较有统计学差异(P<0.01)。纳差症状两组治疗后与治疗前比较均无统计学差异(P>0.05)。组间比较显示，在烧心、反酸、嗳气方面治疗组疗效均优于对照组(P<0.05)。在腹胀方面，两组疗效相当，组间比较无统计学差异(P>0.05)。因纳差、胸胁胀满，善太息三项的两组内比较并非都具有统计学意义，因此不进行组间比较。以上提示疏肝降逆和胃方在改善烧心、反酸、胸胁胀满、善太息方面优于奥美拉唑肠溶片，其他症状比较无统计学差异。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

2.2 两组患者临床疗效比较 见表2。中药组总有效率为86.49%，西药组总有效率为68.57%。卡方检验分析两组临床疗效，χ2=10.68，P<0.05，说明中药组比西药组治疗肝胃不和型NERD的临床疗效更显著。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后焦虑抑郁得分比较 见表3。治疗前，中药组与西药组间焦虑、抑郁评分比较，提示组间具有可比性(P>0.05)。治疗4周和8周时，中药组的焦虑、抑郁评分改善程度较西药组显著(P<0.01)。

表3 两组患者治疗前后焦虑抑郁得分比较(分)

2.4 两组患者治疗前后血清中NGF、SP表达情况比较 见表4。治疗前,两组血清 NGF、SP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,中药组的血清 NGF、SP水平比西药组降低更明显(P<0.01)。

表4 两组患者治疗前后血清中NGF、SP表达情况比较(μg/L)

2.5 两组患者治疗前后NGF与善太息、胸胁胀满、焦虑、抑郁的相关性分析 见表5。经Pearson相关性分析可得，NERD患者治疗前后血清NGF水平与善太息、焦虑均成正相关(P<0.05),与胸胁胀满、抑郁得分无相关性(P>0.05)。

表5 两组患者治疗前后NGF与善太息、胸胁胀满、焦虑、抑郁的相关性分析

3 讨 论

NERD在我国的发病率逐年增高，且NERD的症状产生与心理社会因素相关[9]。在中医学中NERD归属于“吐酸”“嘈杂”等范畴。病位归食管和胃，与肝、胆、脾、肺关系密切，肝胃不和证为本病最常见的证型[10]。患者因情志不畅，肝气郁滞，横逆犯胃致胃气上逆而表现出反酸烧心等症状。此外，患者还常兼夹善太息等肝郁的表现。张丽颖等[11]研究发现，NERD患者肝胃不和证症状与焦虑、抑郁状态紧密相关,且症状的严重度与心理状态呈正相关,二者相互影响。

疏肝降逆和胃方为白光教授的经验方，是由柴胡疏肝散加姜半夏、旋覆花、代赭石组成。此方中柴胡、香附疏肝理气；白芍养血柔肝；姜半夏、枳壳辛开苦降；川芎、陈皮助以调畅气机之功；更取旋覆花、代赭石降逆之效[12]。在本次临床试验中具体观察到，此方相对西药组，能够有效改善NERD患者烧心、反酸、腹胀、嗳气、善太息、胸胁胀满的症状，而且还能有效缓解患者的焦虑抑郁状态。

为了进一步明确此方治疗NERD发挥疗效的机制，我们检测了患者治疗前后血清中的NGF、SP含量，发现疏肝降逆和胃方能显著降低NERD患者血清中NGF、SP的表达量。既往一些临床和基础研究也已证实NGF、SP的变化与内脏高敏感密切相关[13]。且有临床研究表明，胃食管反流病患者食管黏膜NGF、SP的表达上调，它们的表达量与食管炎症严重程度显著相关[14-16]。有研究发现给予正常对照组和NERD患者食管扩张/滴酸刺激后，NERD患者食管黏膜中SP阳性纤维分布以及免疫阳性产物均高于正常对照组[17]。NGF是一种神经生长调节因子，具有营养神经元和促进突起生长的功能[18-19]。在应激、组织损伤、炎症或其他病理情况下，NGF升高可改变局部神经纤维质性，导致痛觉过敏以及器官功能障碍[20]。在食管黏膜下，肥大细胞释放NGF与感觉神经元上的酪氨酸激酶A(Tyrosine kinase A,TrkA)受体结合后，能够降低感觉神经元的放电阈值，C纤维开始产生自发的动作电位并传入中枢引起中枢敏化而形成内脏高敏感。

我们还进一步探究了NGF的表达量与焦虑等情志因素的相关性，发现NGF表达量与焦虑和善太息积分成正相关，说明NGF的高表达与NERD患者的情志不畅有关。根据以上，NGF、SP在NERD内脏高敏感中发挥着重要的作用，而疏肝降逆和胃方可能是通过降低NGF、SP的表达来改善NERD的内脏高敏感机制发挥了治疗的作用。

本研究发现疏肝降逆和胃方在治疗NERD中疗效显著，并能改善患者的焦虑抑郁情绪，降低内脏高敏感相关的NGF、SP表达量。在以后研究时可进行大样本的观察，并进行治疗前后更多内脏高敏感相关指标的检测，这将更好的阐明中药治疗NERD的机制，为临床提供新的思路。