无肝素化连续性肾脏替代治疗肝硬化并发肝性脑病患者疗效研究*

黄力鸥，吴春荣，徐 丹，崔宇慧，唐建国

在我国，肝硬化主要由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性因素等引起，发病率较高。肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化较为常见且严重的并发症之一，主要临床特征为机体代谢紊乱而出现神经和精神类症状[1]。肝硬化并发HE患者病情严重、救治难度大，病死率高，临床上常规采取以降氨为主的护肝和抗肝昏迷治疗，但预后不理想，需寻找更为有效的治疗手段[2]。连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)在危重症疾病的救治方面应用较为广泛，通过清除炎症介质和有害物质等净化血液，维持内环境稳定，有研究表明CRRT也可用于治疗肝硬化并发HE患者[3,4]。CRRT治疗持续时间长，需采取肝素抗凝以确保体外循环的顺利进行，但抗凝处理增加了患者出血并发症的发生风险[5]。国内外研究[6,7]发现，无肝素化CRRT治疗而定期使用生理盐水冲洗管路和滤器可达到抗凝治疗的同样效果，而不增加出血风险。本研究旨在探讨无肝素化CRRT治疗肝硬化并发HE患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年1月～2021年1月我院诊治的肝硬化并发HE患者62例，男36例，女26例；年龄为35～71岁，平均年龄为(51.6±12.1)岁。诊断符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[8]的标准，肝功能Child-Pugh A级5例，B级34例，C级23例；其中乙型肝炎肝硬化39例，酒精性肝硬化16例，丙型肝炎肝硬化7例。纳入患者近期无消化道出血。排除标准：并发严重感染、心脑血管疾病、严重的肺、肾等脏器疾病、存在智力障碍或精神性疾病。采用随机数字表法将患者随机分为观察组31例和对照组31例，两组性别、年龄、Child-Pugh分级、肝硬化病因和病情等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予对照组患者常规护肝和抗肝昏迷治疗，给予门冬氨酸鸟氨酸(武汉启瑞药业有限公司，国药准字H20060632)10 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，支链氨基酸250 ml静脉滴注，1次/12 h，根据病情，给予20%甘露醇125 ml静脉滴注，q8h或q12h；观察组患者在此治疗的基础上予以无肝素化CRRT治疗：使用金宝Prismaflex连续性血液净化设备[百特医疗用品贸易(上海)有限公司]，滤器为AN69 ST膜，置换液为碳酸氢盐置换液。根据患者自身情况合理调配电解质成分，采取股静脉内留置三腔导管建立外循环，控制透析流量在3000 mL/h左右，血流量为150～180 mL/min。根据病情，设置超滤量。血液净化前，给予肝素溶液以100 mL/min速度预冲洗滤器和管路，再以生理盐水1000 mL冲洗，将肝素洗净。在治疗期间，每隔30 min使用生理盐水冲洗管路和滤器。

1.3 检测指标 采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-10水平(试剂盒购自上海科华生物技术公司)；使用武汉三丰医疗设备有限公司提供的全自动生化分析仪检测血生化指标；使用德国西门子公司生产的全自动血凝分析仪检测凝血功能指标，计算INR；采用谷氨酸脱氢酶法检测血氨水平。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组患者神志转清时间和住院时间显著短于对照组，而病死率显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组疗效比较

2.2 两组血氨和细胞因子水平比较 治疗前，两组血氨和血清细胞因子水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血氨和大部分血清细胞因子水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血氨和血清细胞因子比较

2.3 两组肝功能指标变化比较 治疗前，两组肝功能指标均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血清总胆红素水平显著低于对照组(P<0.05)，而血清白蛋白和INR水平与对照组比，无显著性差异(P>0.05，表3)。

表3 两组肝功能指标比较

3 讨论

失代偿期肝硬化是终末期肝病之一，并发HE时治疗难度大，临床治疗尚无特效药物，多采取病因或原发病治疗、预防感染、去除诱因、调节水电解质平衡等治疗，大多疗效并不理想[9]。HE发病机制尚未完全明确，目前仍以“氨中毒学说”为核心，该理论认为在正常生理状态下，机体产生的NH3可经肝脏代谢转化为尿素后经尿排出体外，但严重肝病患者肝功能受损，代谢氨的能力严重下降，NH3无法经肝脏转化通过尿素循环排出，氨代谢紊乱，使血NH3水平升高，大量NH3绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，干扰中枢神经系统神经递质的传递，诱发HE的发生[10,11]。因此，在常规基础治疗上，进一步降低血氨浓度、改善患者肝功能和意识障碍是治疗HE的重要内容。而除“氨中毒学说”外，炎症介质学说、假性神经递质学说及其他毒性物质的作用在HE发病过程中也日益受到重视，为HE治疗提供了新的参考方向。

随着重症医学理论及技术的进步，肾脏替代治疗技术或CRRT日益成熟，其临床应用范围已从肾脏疾病领域逐步扩展到非肾脏疾病领域，目前已有研究将其用于重症肝脏疾病的治疗[12,13]。CRRT是一种血液净化技术，在建立血管通路后利用泵作为体外循环的驱动力，采用高通透性、生物相容性好的滤器对血液进行过滤，可有效去除血液中的大、中、小分子溶质，进而稳定内环境，在肝脏疾病中即能够降低血清胆红素、氨、酚、硫醇等导致肝损伤的毒素含量，维持水和电解质及酸碱平衡，同时可维持机体血流动力学的稳定[14]。此外，肝病患者普遍存在肝组织炎性浸润，HE的发生发展也与炎症应激反应密切相关。HE患者中枢神经系统受损后，脑细胞继发炎症反应，诱导TNF-α、IL-6、IL-10等细胞因子大量释放入血，体循环中大量的细胞因子又可反过来加重肝损伤和中枢系统损伤，形成恶性循环[15,16]。而CRRT可充分剔除血液中的细胞因子、内毒素等促炎介质，抑制机体炎症反应导致的凝血功能紊乱，改善血液循环障碍，意味着应用CRRT或可改善肝硬化并发HE患者机体炎症和凝血功能紊乱状态，使患者获益，但目前相关研究较少[17,18]。但值得注意的是CRRT治疗期间会涉及体外循环，但目前CRRT治疗过程中应用的血滤器、管路等材料尚不能完全做到生物相容性好，容易激活凝血因子，使体外循环血液凝固。因此，使用抗凝剂成为确保CRRT治疗顺利实施的关键条件，有效的抗凝技术可以确保CRRT治疗顺利进行，抗凝不足会因体外循环严重凝血而提前撤机，过度抗凝又会加重出血[19-21]，可能会加重肝硬化并发HE患者神经系统损伤，威胁患者生命安全。基于此，本研究采用无肝素抗凝的CRRT方案治疗肝硬化并发HE患者，结果显示，采取无肝素化CRRT治疗的观察组患者神志转清时间、住院时间较对照组更短，病死率更低，证实无肝素化CRRT治疗肝硬化并发HE患者的疗效确切，能够改善患者预后。本研究还发现，观察组患者血氨、细胞因子和肝功能指标改善优于对照组，说明肝硬化并法HE患者经无肝素化CRRT治疗能够有效降低血氨水平，改善机体炎症状态，且并未引起机体严重的凝血功能紊乱情况，原因在于无肝素化CRRT能够通过对流和弥散原理清除患者血液中导致肝损伤的毒素含量、细胞因子含量，持续净化血液成分，抑制机体炎症状态，改善患者肝肾代谢功能[22,23]。但本研究样本量较小，而临床实际中肝硬化并发HE患者病情危重且复杂，患者治疗的经济负担也不尽相同，仍应根据患者个体情况考虑应用CRRT治疗，无肝素化CRRT在肝硬化并发HE患者治疗方面的临床应用价值有待扩大样本量进一步研究。

综上所述，无肝素化CRRT治疗肝硬化并发HE患者效果显著，可有效降低血氨和细胞因子水平，促进疾病转归，需要临床进一步验证。