心房颤动合并急性卒中患者的抗凝策略

徐娟 刘少稳

心房颤动(房颤)和卒中已成为老龄化社会的流行病。与房颤相关的卒中多为心房血栓脱落导致动脉栓塞，起病较急，进展迅速，而因栓子较大引起卒中的梗死面积较大，梗死部位出血发生率较高，抗凝治疗的时机和策略难以平衡。房颤合并出血性卒中患者不但缺血性卒中或体循环栓塞的风险较高，而且颅内出血再发风险也较高，使抗凝治疗策略充满矛盾。本文对房颤合并急性缺血性或出血性卒中患者合理抗凝治疗策略进行阐述。

1 房颤合并急性卒中的抗凝现状

中国国家卒中注册研究Ⅱ (CNSRⅡ)的结果表明，我国房颤合并急性缺血性卒中患者的抗凝治疗严重不足，出院时抗凝治疗率仅为19.4%。德国柏林房颤注册研究结果提示，房颤合并急性缺血性卒中患者出院时的抗凝治疗率为81.3%。我国房颤患者的抗凝治疗率与欧美国家相比差距明显。担心出血和患者拒绝治疗是我国房颤合并急性缺血性卒中抗凝不足的主要原因[1]。丹麦注册研究提示，合理抗凝治疗可有效降低房颤合并脑卒中患者的死亡率[2]。2020年欧洲心脏病协会(ESC)房颤诊断与管理指南指出在急性缺血性卒中合并房颤的卒中二级预防中如果没有抗凝治疗的禁忌证，推荐长期应用抗凝药物预防卒中，并强调对于合适患者应首选非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药(NOAC)(Ⅰ 类推荐，A类证据)[3]。口服抗凝药物患者颅内出血发生率为0.3%/年～0.6%/年[1]，其中46%～86%是脑实质出血，13%～45%是硬膜下出血，1%～8%是蛛网膜下腔出血。抗凝所致的颅内出血约占所有颅内出血的20%，发病后1个月内的死亡率为50%左右[2,4]。颅内出血3个月内，缺血性卒中风险显著升高[3]。与传统口服抗凝药物华法林相比，NOAC可以明显减少大出血，尤其是明显减少颅内出血的发生率。

2 房颤合并急性缺血性卒中患者抗凝治疗的策略

缺血性卒中高风险的房颤患者往往也有较高的出血风险，在纠正可逆的出血危险因素后，合理的抗凝治疗使可这些高风险患者明显获益。在无抗凝禁忌证的房颤患者中，不能因为出血风险高而停止或不启动抗凝治疗。卒中是房颤患者血栓栓塞的危险因素，也是出血的危险因素[3]。

研究指出，房颤所致缺血性卒中在14 d内的复发率为8%左右[5]，缺血性卒中早期出血性转换发生率为8.7%, 其中心源性栓塞所致卒中是发生出血性转化的独立预测因素[6]。房颤合并缺血性卒中患者出血性转化风险增加近4倍[7]。因此，如何平衡卒中复发与出血转换风险，把握抗凝启动的时机值得关注。RAF研究在校正年龄、性别、CHA2DS2-VASc评分、梗死面积、再灌注治疗、NIHSS评分后发现，卒中后4～14 d内启用抗凝治疗可降低卒中复发及出血事件，并明显优于其他时间重启抗凝治疗的患者[8]。

RAF-NOAC研究显示，房颤合并急性缺血性卒中患者14 d内启动NOAC抗凝治疗，缺血性事件和出血性事件发生风险低。如2 d内启用NOAC，卒中复发和大出血复合终点发生率为12.4%；3～14 d启用NOAC，复合终点发生率为2.1%；>14 d启用NOAC，复合终点发生率为9.1%[9]。2019年欧洲卒中组织指南推荐，根据患者卒中严重程度和梗死面积大小决定抗凝个体化治疗启动的恰当时机。如轻度卒中和梗死面积小(<1.5 cm2)的患者，卒中后第3 d或第4 d可启动抗凝治疗[10]。目前各大指南均支持在14 d内启动抗凝治疗[10-12]。2020年ESC房颤诊断与管理指南指出，房颤合并急性缺血性卒中患者，不推荐很早期(<48 h)应用肝素、低分子肝素或华法林进行抗凝治疗(Ⅲ类推荐，B类证据)[3]。

对于房颤合并急性缺血性卒中患者，因短暂中断抗凝存在血栓栓塞的风险，有学者提出了在华法林等药物尚未发挥抗凝作用期间，采用低分子肝素或普通肝素进行桥接治疗。Altavila等[13]分析1 810例房颤患者口服抗凝治疗(其中371例接受了全剂量低分子肝素或普通肝素桥接治疗)，结果显示接受肝素桥接治疗明显增加早期缺血性事件的复发率和出血性转化风险。

已服用抗凝药物的房颤患者如仍出现急性缺血性卒中，需优化抗凝治疗方案，服用华法林的患者，应评估抗凝治疗强度是否足够。理想的华法林抗凝治疗强度为国际标准化比值在治疗范围内的时间应>70%，否则应换用NOAC。已应用NOAC治疗的房颤患者则应注意剂量是否合适，以及患者的用药依从性。有研究提示，不适当地应用低剂量或减少某一种NOAC，会增加卒中或体循环栓塞的风险，增加住院和死亡率，而大出血的风险并没有减少。

房颤合并急性缺血性卒中患者早期的最佳抗凝治疗起始时间尚缺乏令人信服的随机对照临床研究证据。从心血管病角度来说，房颤合并急性缺血性卒中患者抗凝治疗在可能的情况下越早越好，但过早的抗凝治疗又有增加脑梗死后出血的风险。

3 房颤合并出血性卒中患者抗凝治疗的策略

房颤患者颅内出血后的抗凝治疗策略目前尚有争议。与自发性颅内出血相比，抗凝治疗相关颅内出血患者发生继发性血肿增大的可能性更高，且死亡风险或功能转归不良风险也增高[1, 14]。

华法林抗凝致颅内出血的发生率为0.25%～1.4%，而在老年(>80岁)患者中为0.55%～2.5%[15]。丹麦国家数据库注册研究显示，房颤患者抗凝治疗期间发生颅内出血后应重启抗凝治疗(77%的患者3个月内启动抗凝治疗，平均中位数时间是34 d)，1年随访期间复合终点发生率(13.6%)明显低于不抗凝治疗患者(27.3%)，也低于抗血小板组(25.7%)[16]。该研究还发现，重启抗凝治疗期间颅内出血的再发风险仍较高(8%)，但与不抗凝治疗组相似(8.6%)，抗血小板治疗组颅内出血的再发风险略低(5.7%)，但抗血小板治疗组颅外大出血的发生率(2.6%)明显高于前两组(均为1.5%)。总体来说，房颤患者抗凝治疗期间发生颅内出血后重启抗凝治疗的临床净获益明显。该丹麦注册研究由于患者入选的时间较早(1997年至2013年)，在颅内出血前的抗凝治疗中只有不到3%的患者选用了NOAC，其余均使用华法林，重启抗凝治疗仍以华法林为主[16]。

韩国1项纳入5 712例房颤并有自发性颅内出血史患者的研究发现，相对于华法林组，NOAC抗凝治疗组患者缺血性卒中、颅内出血发生率更低，且NOAC组致死性卒中发生率和死亡率更低，该优势体现在不同的NOAC类别(4种NOAC)、NOAC剂量(常规剂量和低剂量)及不同亚组[17]。中国台湾的队列研究也提示，房颤合并颅内出血的患者在CHA2DS2-VASc评分≥6分时启动华法林抗凝治疗才可获益，而对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤合并颅内出血患者即可从NOAC的抗凝治疗中获益[18]。

房颤患者合并颅内出血时，终止或继续抗凝治疗需要综合考虑。具有口服抗凝药物禁忌证的高血栓栓塞风险患者(如无可逆原因的颅内出血)，可考虑左心耳封堵(Ⅱb类推荐，B类证据)[16]。以下情况支持暂时中断抗凝治疗：严重的颅内出血，多发的颅内微出血点(>10个)，无法逆转或治疗的出血原因，高龄，抗凝暂停期间的出血，在NOAC正确剂量或低剂量治疗时发生的出血，未控制的高血压，酗酒，经皮冠状动脉介入术后需要双联抗血小板。房颤合并颅内出血(包括创伤性和自发性颅内出血，后者包括硬膜外、蛛网膜下腔和脑实质出血)的高危缺血性卒中患者，应首先评估颅内出血复发的危险因素，纠正可逆出血危险因素后再与神经科专家权衡重启抗凝的获益和风险，2～4周后可重启抗凝治疗，如可能应首选NOAC(Ⅱa类推荐，C类证据)[3]。

4 小结

房颤合并急性缺血性卒中或出血性卒中的抗凝治疗策略均是临床难点，目前的循证医学证据有限。已有的观察性研究和临床队列研究提示，根据患者的血栓栓塞风险及出血风险评估适时启动抗凝治疗可以使多数房颤合并急性卒中患者获益，在可能的情况下抗凝治疗应首选NOAC。应定期评估患者卒中风险，调整治疗决策，并注意纠正潜在可逆的出血危险因素。心内科、卒中专科和神经外科等多学科人员应根据患者的具体情况，共同讨论和评估患者抗凝治疗的潜在风险和获益，确定房颤合并急性缺血或出血性卒中患者的个体化抗凝治疗策略。