葛根芩连汤治疗2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病效果的临床研究

范尧夫，曹琳，孙洪平，许娟，包薇萍，褚晓秋

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除饮酒及其他肝损害因素外所致的肝实质细胞脂肪变性及沉积，疾病谱包括从单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化，甚至演变为肝癌［1-2］。随着全球肥胖的流行，NAFLD 的发病率不断上升，现已成为世界范围内最常见的慢性肝病。一项前瞻性调查研究发现，糖尿病患者中NAFLD 及肝癌的发病率是非糖尿病患者的2 倍［3］。越来越多的证据证实，2 型糖尿病（T2DM）与NAFLD 发病密切相关，一方面T2DM会加速NAFLD 的不良结局，使其进展为NASH、肝纤维化、肝癌，增加肝脏相关死亡率［4-5］；另一方面NAFLD 会加重胰岛素抵抗（IR），影响机体糖脂代谢，致使T2DM 患者心血管事件发生率显著增加［6-7］。目前临床上针对T2DM 合并NAFLD 的认识不足、重视程度不够，加上缺乏有效的药物，常导致临床诊疗延误。现代医学对于本病的治疗以改善IR、减重降脂、抗氧化为原则，主要采用降糖药物联合保肝药物，但疗效并不显著。

2017 年，中医药治疗糖尿病首次被写进《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［8］，其中葛根芩连汤作为治疗T2DM 的经典方剂被纳入。本课题组前期研究结果表明，葛根芩连汤治疗T2DM 临床效果显著，并能缓解IR、抑制胰岛素受体降解，恢复胰岛素信号转导通路［9-10］。但葛根芩连汤能否有效治疗T2DM 合并NAFLD 尚不明确。研究证实，IR、炎性反应和免疫系统的激活均会引起T2DM 合并NAFLD 的发展［11-12］。本研究以免疫功能、血糖、血脂以及肝脏彩色超声评分为疗效评定指标，探讨葛根芩连汤对T2DM 合并NAFLD 患者的临床疗效，旨在为葛根芩连汤治疗该病的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2021 年3 月就诊于南京中医药大学附属中西医结合医院的T2DM 合并NAFLD 患者100 例，其均为湿热证。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，随机数字的保管由非本研究组成员负责，以保证随机分配的隐匿性与正确实施，其中观察组49 例，对照组51 例。本研究经南京中医药大学附属中西医结合医院伦理委员会审查批准（伦理号：2020LWKYZ028-01）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［8］中关于T2DM 的诊断标准；（2）符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》［13］中关于NAFLD 的诊断标准；（3）年龄18～70 岁；（4）患者充分了解治疗方案可能带来的益处和风险，自愿参与，签署知情同意书。排除标准：（1）1 型糖尿病、特殊类型糖尿病、合并急性并发症或严重慢性并发症的T2DM；（2）明确诊断为病毒性肝病、药物性肝炎、酒精性肝病以及其他明确病因的肝脏疾病；（3）存在严重肝肾功能不全、急性心脑血管意外、血液系统或其他全身系统性疾病；（4）处于妊娠期及哺乳期；（5）近3 个月参加其他药物临床研究；（6）合并精神疾病患者。

1.3 中止标准 （1）治疗过程中出现糖尿病急性并发症，如乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态及严重的低血糖；（2）血糖控制较差〔空腹血糖（FPG）持续3 d ≥9 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hPG）持续3 d ≥16.7 mmol/L〕；（3）因药物引起严重的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等；（4）研究过程中主动要求退出试验。

1.4 剔除和脱落标准 （1）依从性差，未规律接受治疗者；（2）自行退出研究者；（3）因出现不良事件而不宜继续治疗者；（4）失访者。

1.5 治疗方法 参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［8］，对照组给予常规治疗，包括健康教育、饮食运动指导、控制热量摄入、降糖、降压、降脂等；其中降糖药物采用吡格列酮二甲双胍片（江苏德源药业股份有限公司，国药准字H20110005，规格：15 mg∶500 mg），2 次/d，1 粒/ 次；降 压 药 物涉及缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217）、厄贝沙坦片〔赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字J20171089〕、苯磺酸左氨氯地平片〔施慧达药业集团（吉林）有限公司，国药准字H19991083〕、硝苯地平控释片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20180025）；降脂药物采用瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20080670，规格：10 mg），1 次/d，1 粒/次，睡前口服。

观察组在对照组治疗基础上加用葛根芩连汤（组方：

葛根30 g、黄芩15 g、黄连10 g、炙甘草6 g，药物饮片由医院中药房统一提供，经鉴定符合临床用药标准。采用煎药机以常规水煎煮2 次，混合药液）口服治疗，1 剂/d，煎煮400 ml，分早晚温服。两组疗程均为8 周。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t 检验，组内治疗前后比较采用配对样本t 检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例剔除和脱落情况 研究过程中观察组脱落4 例（其中2 例放弃继续中药治疗，1 例出院后失访，1 例出现低血糖而退出研究），最终完成45 例；对照组脱落6 例（其中3 例因血糖明显异常改为胰岛素降糖治疗，2 例出院后失访，1 例出现脑卒中而退出研究），最终完成45 例。两组患者性别、年龄、病程、体质量、高血压发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between control and observation groups

2.2 两组患者中医证候积分比较 治疗前，两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后中医证候积分均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of mean scores of TCM syndromes in two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）Table 2 Comparison of mean scores of TCM syndromes in two groups before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 45 6.47±2.12 4.33±1.32 5.748 <0.001观察组 45 6.69±2.25 3.07±1.09 9.713 <0.001 t 值 0.477 4.937 P 值 0.634 <0.001

2.3 两组患者糖脂代谢指标比较 治疗前，两组患者FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者HbA1c、TC 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组FPG、2 hPG、TG、LDL-C、HOMA-IR低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗 后FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMAIR 均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）Table 3 Comparison of mean levels of glycolipid metabolism indices in two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）Table 3 Comparison of mean levels of glycolipid metabolism indices in two groups before and after treatment

注：FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h 血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HOMA-IR=稳态模型评估胰岛素抵抗指数

组别 例数 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 45 7.3±1.3 5.9±1.3 5.294 <0.001 14.0±2.3 9.9±2.0 9.076 <0.001观察组 45 7.4±1.3 5.3±1.2 8.191 <0.001 13.9±2.4 7.5±1.8 14.228 <0.001 t 值 0.450 2.203 0.287 5.813 P 值 0.654 0.030 0.775 <0.001组别 HbA1c（%） TG（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 7.03±0.77 6.71±0.63 2.158 0.034 4.12±0.72 2.81±0.46 10.285 <0.001观察组 7.12±0.86 6.54±0.72 3.469 <0.001 4.24±0.85 1.47±0.39 19.869 <0.001 t 值 0.523 1.192 0.723 14.905 P 值 0.602 0.236 0.472 <0.001组别 TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HOMA-IR治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 5.24±0.71 4.81±0.55 3.212 0.002 3.12±0.48 2.86±0.23 3.277 0.002 3.08±0.56 1.98±0.71 8.160 <0.001观察组 5.17±0.65 4.73±0.46 3.707 <0.001 3.24±0.55 2.33±0.42 8.821 <0.001 3.12±0.64 1.46±0.55 13.196 <0.001 t 值 0.488 0.748 1.103 7.425 0.316 3.137 P 值 0.627 0.456 0.273 <0.001 0.472 <0.001

2.4 两组患者肝功能比较 治疗前，两组患者ALT、AST、GGT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组ALT、AST、GGT 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后ALT、AST、GGT 水平均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of mean levels of liver function markers in two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of mean levels of liver function markers in two groups before and after treatment

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，GGT=谷氨酰转肽酶

组别 例数 ALT（U/L） AST（mmol/L） GGT（mmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 45 74.65±18.14 43.02±9.33 10.402 <0.001 62.26±9.38 42.16±6.70 11.697 0.002 98.38±15.16 61.72±10.64 13.278 <0.001观察组 45 78.17±15.50 34.91±8.39 15.552 <0.001 59.37±8.45 34.57±8.91 13.548 <0.001 94.12±17.62 47.75±10.93 15.002 <0.001 t 值 0.990 3.896 1.536 4.567 1.229 6.144 P 值 0.325 <0.001 0.128 <0.001 0.222 <0.001

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of mean levels of immune function markers in two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of mean levels of immune function markers in two groups before and after treatment

注：NK 细胞=自然杀伤细胞

+ T 淋巴细胞（%）治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 45 30.54±2.26 36.92±1.53 15.682 <0.001 35.46±3.66 31.39±2.84 5.894 <0.001观察组 45 31.15±2.36 43.53±2.12 26.178 <0.001 35.81±3.13 27.64±3.02 12.601 <0.001 t 值 1.252 16.960 0.488 6.068 P 值 0.214 <0.001 0.627 <0.001组别 例数 CD4+ T 淋巴细胞（%） CD8组别 CD4+/CD8+ NK 细胞（%）治疗前 治疗后 t配对值 P 值 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 1.29±0.42 1.51±0.36 2.668 0.009 10.48±2.05 13.76±2.14 7.425 <0.001观察组 1.31±0.35 1.83±0.28 7.783 <0.001 10.57±2.13 15.27±2.49 9.622 <0.001 t 值 0.245 4.707 -0.204 -3.085 P 值 0.807 <0.001 0.839 0.003

表6 两组患者治疗前后肝脏超声评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of mean NAFLD fibrosis scores measured by color Doppler ultrasonography in two groups before and after treatment

表6 两组患者治疗前后肝脏超声评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of mean NAFLD fibrosis scores measured by color Doppler ultrasonography in two groups before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗后 t配对值 P 值对照组 45 9.63±2.46 6.42±1.74 7.146 <0.001观察组 45 9.58±2.53 4.67±1.85 10.509 <0.001 t 值 0.095 4.147 P 值 0.924 <0.001

3 讨论

目前糖尿病已被认为是全球性的流行性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）预计，到2030 年全球糖尿病患病人数将达到3.66 亿［15］。研究显示，NAFLD 患者血糖异常发生率为18%～33%，而T2DM 患者的NAFLD 发生率高达49%～62%［16］。有研究证实，T2DM 与NAFLD 互为彼此的独立危险因素，两者并存后会加速病情进展，严重影响患者的生活质量［17］。因此，针对T2DM 合并NAFLD 的早期诊断及有效治疗显得尤为重要。

中医学并无“T2DM”和“NAFLD”病名，根据其临床表现，可归属于“消渴”“脾瘅”“肝着”“肥气”等范畴。诸多医家认为肝郁脾虚、痰瘀互结、湿热内阻等是T2DM 合并NAFLD 临床主要证候要素，治则当以疏肝健脾、清热化湿、化痰祛瘀为法［23］。葛根芩连汤出自《伤寒论》，治疗伤寒表证未解，邪陷阳明，具有解表清里之功。现代临床常用于治疗急性肠炎、细菌性痢疾、肠伤寒、胃肠型感冒等属表证未解，里热甚者。葛根辛甘而凉，入脾胃经，既能解表退热，又能升阳脾胃清阳之气而治下利，故为君药。黄连、黄芩清热燥湿、厚肠止利，故为臣药；甘草甘缓和中，调和诸药，为佐使药。全方具有解表清里、清热燥湿之功。正好切中T2DM 合并NAFLD“痰湿内阻”的病机。从现代医学角度看，葛根芩连汤可以显著改善肥胖大鼠的肝脏脂肪变性［9］；其中葛根素可以有效抑制蛋白质非酶糖基化、提高胰岛素受体的敏感性［24］；小檗碱可改善db/db 小鼠糖脂代谢、增强外周组织腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性［25］；黄芩苷可降低NAFLD 大鼠的游离脂肪酸浓度，并增强乙酰辅酶A 羧化酶磷酸化的能力［26］；甘草黄酮可抑制血糖升高和腹部脂肪积累，降低胰岛素、瘦素水平，调节糖尿病相关分子靶点生物活性的作用［27-28］。本研究结果显示，葛根芩连汤可以明显降低中医证候积分、血糖、血脂、肝功能、HOMAIR 及肝脏超声评分，疗效明显优于对照组，提示葛根芩连汤治疗T2DM 合并NAFLD 在改善临床症状、糖脂代谢指标、肝功能及IR 上有显著优势，具有临床应用价值。

综上所述，葛根芩连汤可以有效改善T2DM 合并NAFLD 患者的糖脂代谢，缓解临床症状，减轻IR，提高机体免疫功能，值得临床推广应用。但是本研究也存在不足之处，首先在疗程结束后未进行长期随访，无法有效评估葛根芩连汤的持续效果；其次，本研究纳入的样本量少、干预时间短，因此还需要开展多中心大样本的随机试验进行进一步研究。

作者贡献：范尧夫、褚晓秋进行试验设计与实施、资料收集整理，撰写论文并对文章负责；曹琳、孙洪平、包薇萍进行试验实施、评估、资料收集；许娟进行文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。