中老年人甲状旁腺素水平与缺血性脑卒中严重程度及预后的关系研究

张栋林，李程亮，李丹，王敏娟

目前脑卒中（cerebral stroke）已成为中国居民死亡的主要原因之一［1］。缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke）是脑卒中的常见类型之一，约占脑卒中的80%［2］。大量研究证明，甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）与各种心血管疾病如内皮功能障碍，血管僵硬、钙化［2］，大动脉弹性降低［3］，冠状动脉微血管功能障碍和高血压［4］等均有关，且其在治疗后患者大动脉弹性降低较前好转。因此研究者推测PTH 为心血管发生风险的可逆标志物，其可能的机制是PTH通过刺激淋巴细胞和血管平滑肌细胞的细胞因子释放而影响心血管系统［5-6］。为此，本研究探究了中老年人群中血浆PTH 水平与缺血性脑卒中严重程度及预后的关系，旨在为临床提供更多参考资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例组 选取2018-04-01 至2018-10-01 在西安医学院第一附属医院就诊的符合纳入标准的中老年急性缺血性脑卒中患者79 例作为病例组。

纳入标准：（1）发病时间≤24 h；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［7］诊断标准；（3）经颅脑MRI 或CT 检查证实；（4）患者及其家属均已知情同意；（5）年龄>41 岁。

排除标准：（1）进展型脑卒中或不能配合检查；（2）患有自身免疫性疾病、相关骨病、血液疾病或恶性肿瘤；（3）患甲状腺或甲状旁腺疾病；（4）伴严重感染或肝肾功能不全；（5）1 周内使用过影响PTH 代谢的药物；（6）临床资料不全。

1.1.2 对照组 选取同期于西安医学院第一附属医院就诊的非脑梗死者和体检者为对照组，排除标准同病例组，共纳入65 例。

1.2 研究方法 病例组患者入院第1 天采集静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血浆PTH、维生素D（VD）及白介素6（IL-6）水平，采用美国国立卫生院神经功能缺损量表（NIHSS）评估神经功能缺损情况，测量并计算脑梗死面积，随访发病1 个月时改良Rankin 量表（mRS）评分评估神经功能恢复状况；将结果进行统计学分析，评价PTH 对判断缺血性脑卒中严重程度及预后是否具有临床价值。

记录所有研究对象的年龄、性别、吸烟情况（以吸烟≥1 支/d、连续或累计6 个月记为吸烟）、饮酒情况（过去30 d 中至少饮过125 g 葡萄酒或果酒、40 g 白酒记为饮酒）、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史，并测量身高、体质量、收缩压、舒张压，计算体质指数（BMI），采用显微镜计数法测量白细胞计数（WBC），应用Hitachi5800-020 型全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、血尿酸、血肌酐。

1.3 分类标准

1.3.1 脑梗死面积 采用高分辨磁共振成像技术观察脑梗死灶直径，判定标准：梗死灶直径<1.5 cm 为轻度脑梗死，1.5 cm ≤梗死灶直径≤3.0 cm 为中度脑梗死，梗死灶直径>3.0 cm 为重度脑梗死。

1.3.2 神经功能缺损情况 NIHSS 评分<4 分为轻度，4～15 分为中度，≥15 分为重度。

1.3.3 神经功能恢复状况 mRS 评分0～1 分为好，2～3分为中，4～5 分为差。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t 检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素分析采用二元Logistic回归分析；计量资料间的相关性采用Pearson 相关分析，计数资料间相关性采用Spearman 秩相关分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、吸烟率、饮酒率、糖尿病病史率、冠心病病史率、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、血尿酸、血肌酐、BMI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组性别、高血压病史率、收缩压、舒张压、WBC、PTH、VD、IL-6 比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素分析 以中老年人发生缺血性脑卒中（赋值：发生=1，未发生=2）为因变量，以表1 中差异有统计学意义的指标〔性别（赋值：男=1，女=2）、高血压病史（赋值：无=0，有=1）、收缩压（赋值：实测值）、舒张压（赋值：实测值）、WBC（赋值：实测值）、PTH（赋值：实测值）、VD（赋值：实测值）及IL-6（赋值：实测值）〕为自变量，进行二元Logistic 回归分析，结果显示，舒张压、PTH、IL-6 是中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素（P<0.05），见表2。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of the general data between the two groups

表2 中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素的二元Logistic 回归分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in middle-aged and elderly people

2.3 急性缺血性脑卒中患者PTH 与VD、IL-6 的相关分析 Pearson 相关分析结果显示：急性缺血性脑卒中患者PTH 与VD 呈负相关（r=-0.266，P=0.018），与IL-6 水平（r=-0.300，P=0.794）无直线相关关系，见图1、2。

图1 急性缺血性脑卒中患者PTH 与VD 的相关关系Figure 1 Correlation between PTH and VD in patients with acute ischemic stroke

2.4 不同脑梗死面积、神经功能缺损情况、神经功能恢复状况急性缺血性脑卒中患者PTH 比较 不同脑梗死面积、神经功能恢复状况急性缺血性脑卒中患者PTH比较，差异有统计学意义（P<0.05）；不同神经功能缺损情况急性缺血性脑卒中患者PTH 比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 不同脑梗死面积、神经功能缺损情况、神经功能恢复状况急性缺血性脑卒中患者PTH 比较（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PTH in patients with acute ischemic stroke with different cerebral infarction area，neurological deficit and neurological recovery

表3 不同脑梗死面积、神经功能缺损情况、神经功能恢复状况急性缺血性脑卒中患者PTH 比较（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PTH in patients with acute ischemic stroke with different cerebral infarction area，neurological deficit and neurological recovery

分级 例数 PTH F 值 P 值脑梗死面积 11.163 <0.001小35 9.1±1.6中33 12.0±2.0大21 15.6±2.0神经功能缺损情况 0.355 0.702轻36 12.1±3.7中34 11.7±3.6重9 12.9±2.0神经功能恢复状况 6.530 0.002好35 10.4±3.0中27 13.6±3.8差17 12.7±1.0

2.5 急性缺血性脑卒中患者PTH、脑梗死面积、神经功能缺损情况及神经功能恢复情况的相关性分析Spearman 秩相关分析结果显示：急性缺血性脑卒中患者PTH 与脑梗死面积（rs=-0.261，P=0.020）、神经功能恢复情况（rs=-0.291，P=0.009）呈负相关，与神经功能缺损情况无相关关系（rs=-0.025，P=0.830）。

3 讨论

有研究发现PTH 在动脉粥样硬化（AS）的发生发展中起重要作用［8］，而对于PTH 在缺血性脑卒中发生、发展过程的作用研究甚少。目前有临床研究显示，缺血性脑卒中的严重程度与体温、血压、发病时血糖、WBC、CRP、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、蛋白S-100B、神经元特异性烯醇化酶（NES）［9］等有关，而这些标志物由于灵敏度、稳定性或特异度较低且难以干预，不能独立判断脑卒中患者的严重程度及预后，使其在缺血性脑卒中的预防及临床早期诊治中的应用受到了限制。因此，本研究探究血浆PTH 水平与缺血性脑卒中严重程度及预后的关系，为缺血性脑卒中的预防及临床个体化治疗提供新思路。

图2 急性缺血性脑卒中患者PTH 与IL-6 的相关关系Figure 2 Correlation between PTH and IL-6 in patients with acute ischemic stroke

本研究结果显示，病例组PTH 高于对照组，VD 低于对照组，这与既往研究结果［10-11］相一致。与对照组相比，缺血性脑卒中患者中男性比例及既往患有高血压所占比例较高，这符合既往认为的高血压是缺血性脑卒中危险因素的观点。其次缺血性脑卒中患者血压高于对照组血压水平，其原因一方面可能是在缺血性脑卒中患者中患有高血压的比例较高，血压基线水平高于对照组；另一方面由于缺血性脑卒中患者发病后由于一系列病理、生理及心理因素致使患者血压升高。同时缺血性脑卒中患者中WBC、TG 水平均高于对照组，其WBC 升高可能与创伤后应激反应相关，既往有研究指出在缺血性脑卒中早期升高的WBC 是其病情变化的一个预测指标［12］，本研究结果与之相似，说明高水平的WBC 可能是缺血性脑卒中患者不良预后的预测指标之一，而高TG 等脂质紊乱可增加AS 发生风险。

本研究二元Logistic 回归分析结果显示，舒张压、PTH、IL-6 是中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素。既往研究发现缺血性脑卒中发生后IL-6 水平明显升高［13-14］，本研究结果与之相似。既往研究结果显示，VD 不仅是发生缺血性脑卒中的一个危险因素，也是预测其预后的一个重要指标［15-16］，由于PTH 与VD 代谢之间存在负反馈调节，低VD 状态与缺血性脑卒中之间是通过高水平PTH 相关联的，所以既往研究提出VD是发生缺血性脑卒中的一个危险因素，其本质可能是高水平PTH 导致的。

本研究对缺血性脑卒中患者的PTH 与VD、IL-6 水平进行Pearson 相关分析，结果显示缺血性脑卒中患者PTH 与IL-6 无直线相关关系，与VD 水平呈负相关。既往研究结果显示，PTH 可以诱导IL-6 表达，还可参与AS 的发生发展［17-18］。而本研究中缺血性脑卒中患者PTH 和IL-6 无直线相关关系，推测虽然PTH 可以诱导炎性细胞释放IL-6，但其影响仅在缺血性脑卒中患者未发病时，高水平PTH 诱导IL-6 可影响AS 发生、发展，一旦患者发生缺血性脑卒中，由于细胞缺血、坏死可大量释放IL-6 等炎性因子，导致上述结果。PTH与VD 代谢之间存在负反馈调节机制，本研究结果也证实了该观点。

本研究结果显示，不同脑梗死面积、神经功能恢复状况急性缺血性脑卒中患者PTH 差异有统计学意义，不同神经功能缺损情况急性缺血性脑卒中患者PTH 差异无统计学意义；且Spearman 秩相关分析结果显示：急性缺血性脑卒中患者PTH 与脑梗死面积、神经功能恢复情况呈负相关，与神经功能缺损情况无相关关系；提示PTH 可预测脑梗死面积大小，在不能及时进行影像学检查或没有条件进行影像学检查时检测PTH 的意义重大。既往研究结果显示，PTH 升高可使内皮功能障碍，血管僵硬、钙化［2］，大动脉弹性降低［3］，从而推断高水平的PTH 可能会影响脑部较大动脉病变，发展或加重脑动脉粥样硬化，进而导致缺血性脑卒中的发生。同上，本研究结果提示PTH 与缺血性脑卒中患者预后严重程度呈正相关，即PTH 水平越高患者的mRS 评分越高，预后越差。

综上所述，舒张压、PTH、IL-6 是中老年人发生缺血性脑卒中的影响因素，且中老年急性缺血性脑卒中患者PTH 与脑梗死面积、神经功能恢复情况呈负相关，可为预防、评估和临床个体化治疗中老年急性脑卒中患者提供新思路。

本研究局限性：

本研究样本量较少，因此代表性稍差；其次，本研究未进行TOAST 分型，且未排除由血流动力学引起的缺血性卒中。因此，后续可进行相关的前瞻性研究，明确可预测缺血性防脑卒中发生的血浆PTH 水平及钙、磷水平的最佳范围，充实缺血性脑卒中的治疗策略。

作者贡献：张栋林负责文章的构思与设计，统计学处理，结果分析与解释，撰写论文，论文修订；李程亮负责研究的实施与可行性分析；张栋林、李丹负责数据收集与整理；李程亮、王敏娟负责文章的质量控制及审校；王敏娟对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。