拉莫三嗪联合奥卡西平在成人局灶性癫痫发作患者中的应用

朱艳丽 曹冬凌 郭宝宁

（商丘市立医院神经内科，河南 商丘 476100）

睡眠剥夺、电刺激、压力、情绪波动等因素会使机体脑细胞外以谷氨酸为代表的兴奋递质增强，以甘氨酸、牛磺酸为代表的抑制性递质功能减弱，导致脑细胞突触传递功能增强，从而增加神经元兴奋性，造成神经元细胞异常放电诱发局灶性癫痫，患者常出现肌肉抽搐、幻听觉、眩晕、意识丧失等症状，若不及时治疗，随着癫痫的长期频繁发作，会对脑组织产生进一步损伤，使患者运动、感觉、认知功能出现障碍，对患者身心健康及日常生活造成严重影响[1-2]。

目前，临床治疗局灶性癫痫的主要原则为控制癫痫发作，恢复患者正常生活与工作，提高其生活质量。奥卡西平、拉莫三嗪均为临床常用治疗药物，其中奥卡西是卡马西平的10-酮基衍生物，可抑制神经元放电及兴奋传导，避免神经组织损伤，阻碍癫痫发作，改善患者临床症状[3]；拉莫三嗪作为一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂，可阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，降低机体神经元细胞膜兴奋性，抑制神经元异常放电，达到抗癫痫，改善患者临床症状的作用[4]。但二者联合用于成人局灶性癫痫发作治疗中的报道较少。基于此，本研究旨在探讨拉莫三嗪联合奥卡西平在成人局灶性癫痫发作患者中的应用效果，为提高疾病治疗效果，促进患者康复提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经河南省商丘市立医院医学伦理委员会批准，采用前瞻性随机试验方法，选择2019 年1 月-2020 年3 月河南省商丘市立医院收治的76例局灶性癫痫患者，采用抽签法分为两组，各38例。对照组中男21 例，女17 例；年龄24-68 岁，平均（46.05±3.21）岁；病程4-31 个月，平均（18.01±3.35）个月；其中简单局灶性发作12 例，复杂局灶性发作26 例。观察组中男19 例，女19例；年龄25-68 岁，平均（46.08±3.23）岁；病程3-31 个月，平均（17.98±3.32）个月；其中简单局灶性发作14 例，复杂局灶性发作24 例。两组一般资料比较（P＞0.05），具有可对比性。患者家属签署知情同意书。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：①符合《神经病学》[5]中相关诊断标准，且脑电图、CT、MRⅠ等检查确诊为局灶性癫痫；②近2 个月内未服用抗癫痫类药物进行治疗的患者；③可耐受本研究药物的患者；④既往无癫痫持续状态。（2）排除标准：①既往存在脑部手术史的患者；②严重肝、肾功能衰竭的患者；③妊娠或哺乳期的患者；④酗酒的患者；⑤既往存在药物依赖史的患者；⑥存在脑外伤、脑膜炎等脑部疾病的患者；⑦其他神经系统疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组

及时清理患者口腔、鼻腔分泌物，保持患者呼吸畅通，并口服奥卡西平片（Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20171081 规格：0.15g）治疗，初始剂量300mg/次，2 次/d，并根据患者情况每2 周增加1 次药剂量，每次增加剂量不超过600mg/d，直至达到满意效果，最终维持剂量保持在600-2400mg/d。连续治疗4 个月。

1.3.2 观察组

在对照组基础上，加服拉莫三嗪片（The Wellcome Foundation Limited ， 批 准 文 号H20160627，规格：25mg/片），初始剂量25mg/次，1 次/d，连用2 周，随后增加至50mg/次，1 次/d，连用2 周，此后根据患者情况每2 周增加1 次药剂量，每次增加剂量不超过100mg/d，直至达到最佳疗效，最终维持剂量保持在100-200mg/d。连续治疗4 个月。

1.4 评价指标

1.4.1 临床疗效[5]

观察两组患者治疗4 个月后的临床疗效，显效：患者癫痫发作频率降低75%以上或消失；有效：50%＜患者癫痫发作频率降低＜75%；无效：患者癫痫发作频率降低50%以下或增加。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 血清指标

分别于治疗前、治疗4 个月后取患者空腹静脉血4-5mL，3000r/min，离心10min，采用酶联免疫法测定血清脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、胶质细胞原纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，试剂盒选自上海酶联生物科技有限公司，采用化学发光法测定神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平，试剂盒选自北京华科泰生物技术有限公司。

1.4.3 认知功能

分别于治疗前、治疗4 个月后采用简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]对患者的认知能力进行评估，该量表包括定向力、记忆力、注意力与计算力、回忆力及语言能力5 个维度，总分30 分，分值越高，表示患者认知能力越好。（4）不良反应：观察两组患者治疗期间头痛、嗜睡、皮疹、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS20.0 软件处理数据，计量资料（年龄、病程、BDNF 水平、NSE 水平、GFAP 水平、MMSE 评分）以±SD 表示，用t检验，计数资料（疾病类型、临床疗效、不良反应）用%表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗4 个月，与对照组（63.16%）相比，观察组患者治疗总有效率（86.84%）更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比n(%)

2.2 血清指标

治疗前，比较两组患者BDNF、NSE 及GFAP水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4 个月后，与治疗前相比，两组患者BDNF、NSE 及GFAP 水平均显著下降，其中观察组下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清指标对比（±SD）

表2 两组患者血清指标对比（±SD）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与对照组相比，bP＜0.05

组别 BDNF/μg·L-1 NSE/μg·L-1 GFAP/ng·L-1治疗前 治疗4 个月 治疗前 治疗4 个月 治疗前 治疗4 个月观察组(n=38) 9.26±2.35 6.24±1.03ab 19.35±4.51 11.82±2.14ab 3.66±0.83 1.76±0.54ab对照组(n=38) 9.29±2.37 7.79±1.18a 19.31±4.46 14.85±2.32a 3.62±0.81 2.17±0.58a

2.3 认知功能

治疗前，比较两组患者MMSE 评分，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4 个月后，与治疗前相比，两组患者MMSE 评分均显著升高，其中观察组升高更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者MMSE 评分对比（±SD，分）

表3 两组患者MMSE 评分对比（±SD，分）

注：与治疗前相比，aP＜0.05；与对照组相比，bP＜0.05

组别 治疗前 治疗4 个月观察组(n=38) 17.83±2.27 25.42±3.15ab对照组(n=38) 17.89±2.31 23.86±3.02a

3 讨论

局灶性癫痫是指大脑皮质中某部分神经元异常同步放电导致的脑功能出现短暂性、突发性障碍现象，患者常伴有精神、认知功能障碍，且易产生自卑、焦虑甚至轻生念头，对其日常生活及生命安全造成严重影响[7-8]。临床常采用奥卡西平进行治疗，可选择性抑制大脑皮质活动，抑制癫痫的发作，但长期服用易导致头痛、嗜睡、食欲减退等不良反应的发生，不利于患者预后[9]。因此，临床需采用其他药物联合治疗，以提高治疗效果，缩短治疗周期，改善患者预后。

2.4 不良反应

治疗期间，观察组患者不良反应发生率（15.79%）与对照组（13.16%）相差不多，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应对比n(%)

BDNF 是一种具有神经营养作用的蛋白质，在神经系统中具有广泛表达，可增加神经突触可塑性，促进海马神经增殖、分裂及细胞生存，提高机体学习、记忆能力，但过度表达时会增加神经元兴奋性，促使神经元异常放电引发癫痫，损伤神经系统[10]。GFAP 主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞中，当星形胶质细胞过度活化时易导致其丧失调节钾离子稳态的功能，使神经元异常兴奋引发癫痫，此时，GFAP 水平会急剧升高[11]。NSE 是神经元及神经内分泌细胞特有的一种酸性蛋白酶，当脑组织受损时，神经元细胞会发生崩解坏死，NSE 会通过被破坏的血脑屏障进入外周血液中，导致血清NSE 水平升高[12]。三者均可以反映机体神经系统受损程度。本研究结果显示，治疗4 个月，观察组患者治疗总有效率（86.84%）高于对照组（63.16%），两组患者BDNF、NSE 及GFAP 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，两组患者MMSE 评分高于治疗前，且观察组高于对照组，表明拉莫三嗪与奥卡西平联合使用，可有效改善成人局灶性癫痫发作患者神经功能，提高患者认知能力，具有较好治疗效果。分析原因在于，奥卡西平可被肝脏还原成单羟基衍生物，快速通过血脑屏障，阻碍钠离子通过脑组织细胞膜，并抑制星形胶质细胞活性，降低其去除钾离子的能力，从而增加细胞外钾离子浓度，降低神经细胞膜兴奋性，阻止神经元异常放电损伤神经组织，抑制癫痫发作，减少神经组织损伤，改善患者认知功能[13]。

拉莫三嗪可对电压依赖性的钠离子通道进行抑制，减少钠离子内流，阻止神经元异常放电向正常组织的扩散，从而达到阻断兴奋传导、预防癫痫发作，改善神经功能的作用[14]。谷氨酸是中枢神经系统的兴奋性神经递质，可增加神经细胞膜兴奋性，促使其异常放电，引发癫痫，而拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸的释放，增加神经细胞膜的稳定性，还能抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发，阻碍神经元异常放电损伤神经组织，从而改善患者神经功能及认知功能[15]。此外，拉莫三嗪经肠道吸收后可于脑细胞内蓄积，提高脑组织药物浓度，增加药物作用效果，进而提高治疗效果，促进患者恢复。奥卡西平与拉莫三嗪联合使用，可有效降低患者神经细胞兴奋性，减少神经元异常放电对神经组织产生的损伤，从而使患者神经功能得到改善、认知能力得到提升。

本研究结果显示，治疗期间，观察组患者不良反应发生率（15.79%）与对照组（13.16%）相比无差异，表明拉莫三嗪与奥卡西平联合治疗成人局灶性癫痫发作不会增加不良反应的发生，安全性较高。分析原因在于，拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，与血浆蛋白结合率较高，从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，可降低头痛、恶心等不良反应的发生。此外，拉莫三嗪药剂量增加缓慢，可增加患者对药物的耐受性，减少不良反应的发生。但本研究纳入病例治疗时间较短，仅研究了药物短期使用的疗效及安全性，药物长期使用的疗效及安全性需延长观察时间进行进一步探究。

综上所述，拉莫三嗪与奥卡西平联合使用可有效改善成人局灶性癫痫发作患者神经功能，提高患者认知能力，且不良反应轻微，值得推广。