玻璃体腔注射雷珠单抗辅助治疗黄斑水肿的临床观察

王伟鹏 庄靖玲

（南通市中医院眼科，江苏 南通 226001）

黄斑水肿（Macular edema，ME）是指患者的眼底视网膜对光线最敏感部位黄斑区出现液体渗入或是炎性反应，形成水肿，从而致其视力明显降低的一种眼部病变。ME 是导致患者视力降低的重要因素之一[1]。临床许多眼部疾病在黄斑区均可表现为ME，如：视网膜血管炎、视网膜色素变性、视网膜毛细血管扩张症、老年性黄斑病变、假性黄斑囊样水肿等；其他疾病或治疗过程也可诱导ME 的产生，如：手术并发症、使用地匹福林、肾上腺素等局部滴眼剂（尤其是白内障术后患者）或是高血压、眼内肿瘤、结缔组织病等[2]。而ME 又可引起患者更多眼部疾病，比如葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞等，不仅明显影响到患者的中心视力水平，亦可对其生活质量产生一定影响，因此需在病情早期给予其积极治疗[3]。激光治疗能使脉络膜至视网膜的氧扩散量增加，减少渗液在黄斑区聚集，因此是治疗ME 较为有效的方法。但激光治疗可能会引起脉络膜循环障碍、视野缺损、黄斑光敏感度下降等副作用，因此急需寻找更为有效安全的治疗方法[4]。雷珠单抗是一种新型抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，可通过拮抗 VEGF而降低血管渗透性，从而促进 ME 消退，提高视力[5]。本研究旨在研究玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗ME 的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽选2018 年1 月至2021 年1 月于我院治疗的80 例ME 患者病例资料作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各40 例。对照组采用常规激光光凝治疗，观察组采用术前7 d 雷珠单抗注射玻璃体腔辅助常规激光光凝治疗。对照组患者男25 例，女15 例；年龄43～76 岁，平均58.31±3.79岁：其中因视网膜静脉阻塞致病15 例，因湿性年龄相关性黄斑变性致病12 例，因糖尿病性视网膜病变致病9 例，因特发性息肉样脉络膜血管病变致病2 例，因中心性渗出性脉络膜视网膜病变致病2 例。观察组患者男22 例，女18 例；年龄44～76 岁，平均58.26±3.50 岁；其中因视网膜静脉阻塞致病13 例，因湿性年龄相关性黄斑变性致病13 例，因糖尿病性视网膜病变致病7 例，因特发性息肉样脉络膜血管病变致病4 例，因中心性渗出性脉络膜视网膜病变致病3 例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究医院经伦理委员会批准（伦理批号：通中院[2019]字003）

纳入标准：符合ME 的临床诊断标准；单侧眼ME 病变；对本研究所用治疗方法耐受性较好，可按要求完成治疗；经我院专业人员讲解，患者对本研究了解并自愿参与，且签署知情同意书。排除标准：处于特殊生理时期的女性，包括哺乳期、产褥期、妊娠期等；合并眼科其他疾病者，包括玻璃体积血、青光眼、白内障、视神经病变等；合并恶性肿瘤或是精神系统疾病者；重要器官功能不全者。

1.2 方法

对照组患者在术前连续三天以左氧氟沙星滴眼液（规格：5 mL:24.4 mg，参天制药株式会社能登工厂生产，国药准字：J20100046）滴双眼，Qid。患者术眼于术前2 次滴入复方托吡卡胺滴眼液（规格：10 mL［托吡卡胺50mg 和盐酸去氧肾上腺素50 mg］，参天制药株式会社，国药准字：J20180051）散瞳，并以盐酸奥布卡因滴眼液(规格：20 mL:80 mg，参天制药株式会社生产，国药准字：J20100128）滴眼行表面麻醉。患者平卧后，铺巾常规消毒，以开睑器开睑，并以碘伏溶液消毒其结膜囊、结膜行，避免接触其角膜，1 min 后以生理盐水冲洗结膜囊、结膜行，使用532 nm 波长的LUMENⅠS 激光机（美国科医人医疗激光公司），以1 个光斑直径作为间隔，进行激光光凝治疗。术后连续3 天以典必殊滴眼液（规格：5 mL［妥布霉素15mg 和地塞米松5 mg］，杭州国光药业有限公司，国药准字：H20073641）滴眼，Qid。

观察组患者在对照组治疗方案的基础上在术前7 d 增加对玻璃体腔注射雷珠单抗注射液（规格：10 mg·mL-1，瑞士 Novartis Pharma Stein AG，注册证号：S20170003）0.05 mL。使用专用滤过取液针（18G 钝头）抽取雷珠单抗注射液后，将注射针头换为30G，在患者颞下方角巩膜缘后3.5mm（人工晶体眼及无晶体眼）或颞下方角巩膜缘后4.0mm（有晶体眼）处，以垂直方向于巩膜面对准眼球中心进针，针头位置确定后缓慢向其玻璃体腔推注雷珠单抗注射液，针头拔出后使用湿棉签行3 分钟的创口按压，眼压指测正常后为其滴眼，行术眼包扎。

比较两组患者治疗的不良反应和治疗总有效率；比较两组患者治疗前、治疗3 0d 后、治疗60 d 后、治疗90 d 后的眼压、黄斑中心凹厚度（Macular thickness，MT）、黄斑中心视网膜厚度（Central Macular Thickness，CMT）以及最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）；比较两组患者治疗前、治疗90d 后的光感受器内外节交界完整性、患者生活质量、和心理状况评分。

1.3 观察指标

1.3.1 眼相关指标

治疗前、治疗30 d 后、治疗60 d 后、治疗90 d 后，分别使用压平式眼压计测量患者眼压、使用光学相干断层扫描仪测量MT 和CMT、使用综合验光仪测量BCVA。

1.3.2 不良反应

比较患者治疗后的不良反应，包括一过性眼压升高、一过性玻璃体混浊、眼痛，并计算不良反应发生率。

1.3.3 治疗总有效率

治疗总有效率评价标准如下：显效：患者治疗后黄斑区不再出现异常，无水肿现象；有效：患者治疗后黄斑区渗出、水肿等情况有明显好转，但未完全恢复至正常水平；无效：与上述评价标准不符。治疗总有效率不包含无效例数。

1.3.4 光感受器内外节交界完整性

光感受器内外节交界完整性通过观察患者的光学相干层析(Optical Coherence Tomography,OCT)灰度图，以确定经中心水平扫描线上、中心500μm 范围内光感受器层反射光带完整性。反射光带部分缺失或完全缺失：(-)；反射光带完整无缺：(+) 。

1.3.5 患者生活质量

生活质量使用生存质量量表(Generic Quality of Life Ⅰnventory-74,GQOL-74)对患者的生活质量进行评价，分值0～100 分，评分越高，患者生活质量越高。

1.3.6 心理状况评分

心理状况评分使用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD）对患者进行评价，HAMA 分值0～56 分，HAMD 分值0～64分，评分越高，患者心理状况越差。

1.4 统计学分析

实验数据使用SPSS24.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗30d 后、治疗60d 后、治疗90d 后的眼压、CMT、MT、BCVA 比较

与治疗前相比，各组不同治疗时间段的MT、CMT 均明显降低，BCVA 均明显增加（P＜0.05），其中观察组MT、CMT 较对照组更低，BCVA 较对照组更高（P＜0.05），两组眼压无明显变化（P＞0.05）。见表1 和表2。

表1 两组患者治疗前、治疗30d 后、治疗60d 后、治疗90d 后的BCVA 和眼压比较（±SD，n=40）

表1 两组患者治疗前、治疗30d 后、治疗60d 后、治疗90d 后的BCVA 和眼压比较（±SD，n=40）

分组 BCVA（LogMAR） 眼压（mmHg）治疗前 治疗30d 后 治疗60d 后 治疗90d 后 治疗前 治疗30d 后 治疗60d 后 治疗90d 后对照组 0.18±0.03 0.21±0.01* 0.26±0.02* 0.29±0.02* 15.20±0.18 15.86±0.20 16.24±0.39 15.92±0.26观察组 0.18±0.02 0.32±0.02*# 0.35±0.03*# 0.39±0.02*# 15.20±0.24 15.75±0.31 16.15±0.45 15.89±0.24

表2 两组患者治疗前、治疗30d 后、治疗60d 后、治疗90d 后的CMT 和MT 比较（±SD，n=40）

表2 两组患者治疗前、治疗30d 后、治疗60d 后、治疗90d 后的CMT 和MT 比较（±SD，n=40）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

分组 CMT（μm） MT（μm）治疗前 治疗30d 后 治疗60d 后 治疗90d 后 治疗前 治疗30d 后 治疗60d 后 治疗90d 后对照组 466.43±68.90 401.25±57.44* 426.45±49.64* 367.38±43.05* 561.74±69.44 398.26±58.28* 320.18±54.14* 286.08±47.04*观察组 466.15±68.92 389.45±48.64*# 310.82±37.91*# 255.60±30.07*# 561.83±69.46 319.50±59.17*# 259.26±48.11*# 208.06±36.43*#

2.2 两组患者不良反应发生率比较

对照组患者治疗后发生一过性眼压升高1 例、一过性玻璃体混浊1 例、眼痛1 例，总不良反应发生率为7.5%；观察组患者治疗后发生一过性眼压升高1 例、眼痛1 例，总不良反应发生率为5.0%。观察组和对照组不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。

2.3 两组患者治疗总有效率比较

对照组患者治疗后显效12 例、有效22 例、无效6 例，治疗总有效率为85.0%；观察组患者治疗后显效23 例、有效16 例、无效1 例，治疗总有效率为97.5%（共39 例）。观察组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组患者治疗前、治疗90d 后的光感受器内外节交界完整性比较

治疗前两组光感受器内外节交界完整性无明显差异（P＞0.05）；治疗90d 后，观察组完整性明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前、治疗90d 后的光感受器内外节交界完整性比较（例（%），n=40）

2.5 两组患者治疗前、治疗90d 后的生活质量比较

治疗前，对照组生活质量评分为72.56±3.14分，观察组生活质量评分为72.61±3.20 分，两组评分无明显差异（P＞0.05）。治疗90d 后，生活质量评分对照组81.35±3.37 分，观察组88.15±4.74分，对照组评分明显低于观察组（P＜0.05）。

2.6 两组患者治疗前、治疗90d 后的心理状况评分比较

治疗前，对照组HAMA 评分为42.58±3.17 分、HAMD 评分为44.59±3.85 分，观察组HAMA 评分为42.62±3.14 分、HAMD 评分为44.51±3.79 分，两组HAMA 评分和HAMD 评分无明显差异（P＞0.05）。治疗90d 后，观察组HAMA 评分14.47±2.45 分、HAMD 评分15.38±2.27 分，对照组HAMA 评分20.77±3.95 分、HAMD 评分21.48±3.84 分；观察组HAMA 评分和HAMD 评分均明显低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

ME 是临床眼科的常见疾病之一，可使患者视力明显降低，该疾病多由于患者黄斑区液体渗入或发生炎性反应所致，对患者影响较大，需积极给予对症治疗[6]。通常临床为此类患者进行治疗时，应积极为其行原发疾病治疗。若患者为眼内炎症所致的ME，需积极为其应用抗炎药物，比如葡萄膜炎、视网膜血管炎等，可采用肾上腺皮质激素进行治疗[7]。

以往临床治疗ME 常采取微脉冲激光等方式治疗，该方法虽然可使患者的ME 症状改善，却无法将其视力提高，因此需积极寻找其他方式为患者行更有效的治疗。近年来，临床有多项研究均指出，患者机体内的VEGF、前列腺素等内源性细胞因子释放与其视网膜屏障功能的破坏密切相关，其中VEGF-A 可使其血管通透性增加，并对其血管内皮细胞的增殖起到促进作用，从而导致ME，因此现阶段临床治疗该疾病的新型靶向药物之一为VEGF 抑制剂，该类药物可通过拮抗作用对患者的新生血管生成产生抑制，并将其血管通透性降低，起到改善ME 的效果[8]。

临床常用的抗VEGF 药物之一为雷珠单抗。雷珠单抗是单克隆抗体片段的一种，其与贝伐单抗可从相同亲本鼠抗体获得。该药物仅有较小的分子量，在穿透患者视网膜方面可发挥较好的作用，同时通过对其新生血管形成、血管渗漏起到阻碍达到抑制ME 的目的[9]。有学者在相关研究中为ME 患者行玻璃体腔注射雷珠单抗7d、30d后，患者的病情症状得到了明显缓解[10]。另有学者为糖尿病所致ME 患者应用激光联合雷珠单抗治疗后，其眼视力得到了明显改善[11]。本次我院在各种因素所致ME 患者中应用了雷珠单抗玻璃体腔注射辅助常规治疗，结果明显降低了的CMT、MT 指标，患者BCVA 指标以及治疗总有效率亦得到了大幅提升，光感受器内外节交界完整性、生活质量、心理状况均有明显改善，且未增加其术后发生眼痛、一过性眼压升高等不良反应，提示该方法可行性与安全性均较高，治疗效果较好。综上，ME 患者在接受激光治疗前增加玻璃体腔注射雷珠单抗辅助，可有效提高治疗效果，安全性高，建议在临床广泛应用并推广。