卡培他滨节拍化疗晚期乳腺癌效果的Meta分析

陈学东， 张丰羽，陈全，贺志明

(1.邵阳学院 基础医学院，湖南 邵阳，422000；2.中南大学湘雅医学院，湖南 长沙，410006)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤的7%～10%[1]。晚期乳腺癌最主要的危害之一就是远处转移,加之晚期乳腺癌患者生存能力和质量都很差,难以耐受正规治疗。因而,寻求一种延长晚期乳腺癌患者的生存期,改善其健康和生活质量的治疗方法,一直以来都是临床晚期乳腺癌诊断治疗工作中的难点和热点。

HANAHAN等[2]首次提出节拍化疗的方案，目前，节拍化疗已经从临床前研究进展到对不同类型肿瘤的临床试验[3-4]，卡培他滨作为晚期乳腺癌的一线用药，又是口服剂型，便于患者接受，被多项研究选入节拍化疗的临床研究，现将这些研究结果进行荟萃分析，系统评价其安全性和治疗效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在PubMed，The Cochrane Library，EMBASE中检索2001年至2021年发表的所有文献。检索采用主题词与自由词结合检索方式，检索策略：metronome,metronome capecitabine, metronome chemotherapy, Administration, Drug Therapies, Metronomic, Drug Therapy, Breast Neoplasms, Breast Tumors, Human Mammary Neoplasm, Mammary Carcinoma, Breast Cancer, Breast Carcinoma, N(4)-pentyloxycarbonyl-5’-deoxy-5-fluorocytidine, Xeloda, Capecitabine等。对纳入文献的参考文献进一步扩大检索，参考哈佛大学图书馆随机对照试验(randomized control trial, RCT)检索策略。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

公开发表的RCT，可以采用盲法和分配隐藏，论文写作限用英文，发表日期为2001年1月至2021年1月；关于晚期乳腺癌患者接受卡培他滨传统化疗和节拍化疗的对比；不限制卡培他滨使用剂量，限制卡培他滨使用方式为单独使用，不可选用联合用药的学术论文；研究结果包括有效率(clinical benet rates，CBRs)、无进展生存时间(progression free survival, PFS)、总生存时间(overall survival,OS)[5]。多篇涉及同一研究的，以最近发表文献为准。

1.2.2 排除标准

只要符合下列之一就不能纳入：(1)重复发表的文献；(2)综述性文献；(3)动物实验；(4)非RCT研究；(5)单中心无对照组实验；(6)联合用药；(7)非晚期乳腺癌患者。

1.3 资料提取

按照所制定的搜索策略检索出所有文献。首先，按照预先设计的提取信息表，对题目及摘要符合纳入/排除标准的文献进行评价。若题目及摘要难以判断则应该查阅全文，以全文的信息内容进行纳入/排除。最后，提取所需要的文献的题目、作者、发表日期及来源等信息。结局指标包括CBRs，PFS和OS[5]。

1.4 质量评价[6]

按Cochrane Handbook 5.0推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学质量评价。评价包括随机方法、盲法、分配隐藏、有无失访或退出及意向性分析(intentional analysis, ITT analysis)等5方面，当意见不一致时由第三方决定。上述标准均为“正确或充分”者，发生各种偏倚的可能性最小，其质量为“A”级；有1项或1项以上标准未描述则为不清楚，部分满足，有发生相应偏倚的中度可能性，质量为“B”级；有1项或1项以上标准不正确或未使用，有发生相应偏倚的高度可能性，质量为“C”级[6-8]。

1.5 统计学处理

应用RevMan 5.0软件对数据进行Meta分析，对二分类变量采用相对危险度(RR)及95%CI表示[7-8]。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出相关文献149篇，包括EMBASE 134篇文献，PubMed 10篇文献以及Cochrane Library 5篇文献。利用NOTEEXPERSS软件去除重复文献7篇，综述28篇，动物实验1篇。通过人工查论文题目、摘要以去除联合用药文献、没有具体对照组数据的论文和单组的研究，最终纳入4项研究[9-12]，共556例晚期乳腺癌患者。纳入4项研究[9-12]中有3项被评为B级，1项为被评为C级。大部分文献的随机分配、盲法、分配隐藏都未在文献中明确提出是否用了该种方法。因此，造成文献的偏移度还是比较大。纳入文献的基本特征及方法学质量见表1。

表1 纳入研究质量评价表

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CBRs

4项研究[9-12]均报道了CBRs，Meta分析结果见图1，森林图示4项研究均在左侧，提示卡培他滨节拍化疗方案可提高晚期乳腺癌患者的CBRs，卡培他滨节拍化疗方案治疗晚期乳腺癌的CBRs与常规化疗相比差异具有统计学意义(RR=0.86,P<0.01, 95%CI: 0.75～0.97)。从漏斗图(图2)可见，4项研究均匀分布且均在漏斗图基线下，表示偏倚较小。

图1 CBRs的Meta分析及森林图

图2 CBRs的Meta分析漏斗图

2.2.2 PFS

4项研究[9-12]均报道了PFS，Meta分析结果见图3，森林图示4项研究均在左侧，提示卡培他滨节拍化疗方案治疗可降低晚期乳腺癌的疾病进展风险，差异具有统计学意义(HR=-4.38,P<0.01, 95%CI:-10.73～1.97)。从漏斗图(图4)可见，4项研究均匀分布且均在漏斗图基线下，表示偏倚较小。

图3 PFS的Meta分析及森林图

图4 PFS的Meta分析漏斗图

2.2.3 OS

4项研究[9-12]均报道了OS，Meta分析结果见图5，森林图示4项研究均在左侧，提示卡培他滨节拍化疗方案治疗可降低晚期乳腺癌的疾病死亡风险，差异具有统计学意义(HR=-2.76,P<0.01, 95%CI:-7.32～1.79)。从漏斗图(图6)可见，4项研究均匀分布且均在漏斗图基线下，表示偏倚较小。

图5 OS的Meta分析及森林图

图6 OS的Meta分析漏斗图

3 讨论

HANAHAN等[2]率先提出节拍化疗概念，发现每周3次的小剂量频繁给药模式可达到持续性抑制肿瘤血管生成的作用，且对正常分裂旺盛的组织毒作用较轻。节拍化疗作为一种新的给药方式，它的核心为小剂量高频率给药，其实质为抗肿瘤血管的生成，可增强抗肿瘤血管生成及促进肿瘤血管凋亡[13]。临床上，节拍化疗方案广泛用于结直肠癌[14]、转移性骨肉瘤[15]、口腔癌[16]、肺小细胞癌[17]及乳腺癌等多种癌症的晚期治疗。

越来越多的研究证明，节拍化疗对乳腺癌有积极作用[18]，多为联合用药[19-20]，并且节拍化疗方案的分类及用药的剂量、频次都还没有比较具体和统一的标准，难以对此进行系统评价。本文对纳入的4项研究结果[9-12]的系统评价结果显示，相比传统化疗，卡培他滨节拍化疗方案延长了晚期乳腺癌患者的OS，提高了晚期乳腺癌患者的CBRs及PFS。

晚期乳腺癌一般有远处转移，且生活质量较差，需要长期治疗，又不能耐受化疗带来的毒副作用。节拍化疗的不良反应较轻，又可延缓耐药时间，适用于晚期乳腺癌的长期治疗；并且在改善晚期乳腺癌预后的前提下，能进一步减少不良反应的发生，提高患者的生活质量。