慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者维生素D与肺功能及炎症因子的相关性

田图磊，瞿香坤

(亳州市人民医院， 安徽 亳州，236800)

慢性气道炎症是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease,COPD)的主要病变及发病的主要原因，其气道炎症涉及多种炎症细胞、炎症因子的共同作用，IL-17和Galectin-3等炎症因子均参与了COPD的气道炎症，在COPD的形成过程中起重要作用[1-2]。维生素D是人体必需的维生素之一，其不仅可以调节钙磷水平，还具有抗炎、调节免疫、诱导抗菌肽及改善气道重塑等作用[3]。本研究通过检测COPD及急性加重期患者血清维生素D及相关炎症因子(IL-17及Galectin-3)水平，进一步探讨维生素D与肺功能、炎症因子的相关性，旨在研究维生素D及炎症因子在COPD发病中的作用与意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2019年6月在亳州市人民医院呼吸内科住院的COPD急性加重期的患者70例(急性加重组)，稳定期COPD患者65例(稳定期组)和健康体检者50例(对照组)。纳入标准：纳入急性加重期组和稳定期组的COPD患者诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》标准[4]。排除标准：(1)合并哮喘、支气管扩张、肺癌、肺结核等肺部疾病者；(2)排除甲状腺及甲状旁腺疾病、慢性肾脏疾病及自身免疫性疾病等；(3)排除近3个月内服用维生素D制剂及影响维生素D代谢药物者(如钙剂及抗癫痫药物)。该研究经亳州市人民医院伦理委员会批准， 患者同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集及肺功能检测

收集所有入组者年龄、身高、体重指数(BMI)=体重/身高2、COPD病程及肺功能严重程度等一般资料。采用耶格MS-PFT肺功能仪检测第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)及第1秒用力呼气量占用力肺活量比值(FEV1/FVC%)等指标。

1.2.2 外周血25-(OH)D浓度及血清炎症因子的检测

采集所有受试者晨起空腹静脉血，采用ELISA(双抗体夹心法)法测定外周血25-(OH)D浓度，采用酶联免疫吸附法测定IL-17 和Galectin-3的水平。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料比较

急性加重组、稳定组和对照组一般资料比较见表1。3组在性别构成、年龄、COPD病程、BMI及肺功能严重程度方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 3组患者一般资料对比

2.2 血清维生素D及炎症指标的比较

急性加重组和稳定组维生素D水平明显低于对照组，且急性加重组较稳定组明显减低，差异均具有统计学意义(P<0.05)；炎症指标IL-17及Galectin-3水平均显著高于对照组，急性加重组IL-17及Galectin-3较稳定组均增高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清 25(OH)D，IL-17及 Galectin-3水平比较

2.3 肺功能比较

急性加重组及稳定组肺功能指标 FEV1/FVC和 FEV1% pred 均低于对照组(均P<0.05)，急性加重组肺功能指标较稳定组均明显减低(均P<0.05)。见表3。

表3 3组肺功能比较

2.4 Pearson相关性分析

急性加重组及稳定组25(OH)D与肺功能指标FEV1/FVC和 FEV1% pred均呈正相关(r=0.156，0.692；r=0.485，0.624，P<0.01)，与IL-17及Galectin-3均呈负相关(-0.618，-0.512，P<0.05及r=-0.453，-0.395，P<0.05)。见表4。

表4 血清25(OH)D和COPD患者肺功能及炎性指标相关性比较

3 讨论

COPD是一种常见的慢性气道炎症疾病，多种炎症介质、炎症细胞和细胞因子参与其中，对COPD的病程发展及气道重塑起重要的作用[5]。当有害颗粒或气体长期持续刺激中性粒细胞、巨噬细胞及T细胞介导的淋巴细胞时，这些细胞会释放各种细胞因子、炎症介质，通过复杂的信号转导通路及炎症反应逐级放大，最终造成气道重塑和肺气肿，导致气流进行性、不可逆性受限[6-7]。因此，控制和减轻慢性气道炎症是治疗COPD和缓解病情的关键。维生素D是一种具有多种生物活性的固醇衍生物，除参与机体钙磷代谢外，还具有抗炎、调节免疫、诱导抗菌肽及改善气道重塑等作用，与COPD的发病密切相关[3,8]。因此，选取COPD患者部分炎症因子(IL-17和Galectin-3)作为研究对象，通过研究维生素D在COPD中的作用及与炎症因子的关系，来初步探讨维生素D在COPD发病机制中的意义。

COPD患者普遍存在维生素D缺乏,且急性加重期患者维生素D缺乏更为明显，究其原因可能与患者疾病反复发作、饮食摄入减少、胃肠道吸收差、阳光的低度曝光、反复使用激素导致钙质流失、骨质疏松等多种因素相关[9-10]。研究结果与上述结论一致，说明维生素D缺乏与COPD存在较强的关联。肺功能是目前临床上评价呼吸系统疾病病情严重程度及气流受限的一项重要指标，MONADI等[11]发现，肺功能FEV1随着血清维生素D的降低而减低。吴春婷等[8]研究发现血清维生素D水平与FEVl占预计值百分比呈正相关。由此可以看出，COPD患者的肺功能与血清 25-(OH)D水平密切相关，推测其机制可能与维生素D具有抑制炎症、减少COPD急性发作次数、调节炎性反应，诱导抗菌肽及改善营养状况有关。另外，相关性研究也证实COPD患者体内维生素D水平与肺功能呈正相关，维生素D越低，肺功能相应也越差，同时也说明维生素D水平在一定程度上可以反映肺功能受损的程度，推测补充维生素 D 可能会改善COPD患者肺功能及病情，从而为进一步研究维生素D与COPD的关系奠定了理论依据。

COPD与炎症反应密切相关,炎症因子影响 COPD 的发生与发展。IL-17是由Th17细胞产生的前炎症细胞因子，具有强大的致炎性，它能通过复杂的炎症网络产生细胞因子及促炎因子，在COPD的病情进展中发挥重要作用[12]。ZHANG等[13]研究发现，IL-17 在 COPD 患者小气道及肺泡中的含量均升高,说明 IL-17 可能参与了气道和肺部的慢性炎症反应。半乳糖凝集素3(Galectin-3)是一种主要表达于上皮细胞和免疫细胞中含有多种识别功能的结构域。研究表明，Galectin-3能够刺激巨噬细胞及中性粒细胞活化，促进TNF-α和CRP等炎症因子的表达及感染部位的炎症反应，从而引起免疫病理损伤。另外，Galectin-3能够调节免疫细胞的活性和炎症因子的分泌，同时还有促纤维化作用，参与COPD的慢性气道炎症和气道重塑[2,14]。在COPD中Galectin-3的表达明显升高，并且与COPD患者的严重程度密切相关[15]，据此表明，Galectin-3不仅参与了COPD的气道炎症反应过程，而且在COPD的发生发展及预后中发挥重要作用。本研究结果显示，IL-17及Galectin-3水平无论是在COPD稳定组还是急性加重组均升高，且两者在急性加重期升高更明显。研究说明，IL-17及Galectin-3在COPD的气道炎症中发挥比较重要的作用。

目前，国内外关于维生素D对COPD患者炎症因子的相关机制的报道甚少。维生素D具有抗炎、调节免疫、改善气道重塑等作用。研究发现，1,25-二羟基维生素D3通过巨噬细胞及气道上皮细胞内多种信号转导通路调节炎症反应，减轻肺组织损伤，减缓COPD的病程发展[16-17]。 张平等[18]研究发现，在COPD稳定期及急性加重期，患者血清维生素D水平与IL-17均呈负相关。另外，维生素D还可直接作用于Th17细胞，抑制T淋巴细胞分泌IL-17和IL-6 等促炎因子,进而抑制 Th17 细胞免疫应答，控制疾病的炎症反应[19-20]。研究结果显示，在COPD患者中，维生素D与患者血清IL-17，Galectin-3水平均呈负相关，且对于急性加重期患者而言，二者的相关性更为明显，提示25-(OH)D影响COPD气道炎症因子水平,补充维生素D可能会抑制COPD患者的慢性气道炎症反应，改善COPD患者的肺功能及病情。

总之，COPD患者普遍缺乏维生素D，其机制可能与维生素D的抗炎、调节免疫反应及改善气道重塑等作用有关。因此，临床上应加强对COPD患者血清维生素D水平的检测，及早进行干预和治疗，可能会改善患者的生活质量，延缓疾病进展及合并症的出现。