经哌醋甲酯系统治疗有效的儿童注意缺陷多动障碍患者停药后静息态功能磁共振变化的研究

王少华，周惠至，杨晨，杨润许，孙宁，韩冬，张琨，陈诗，康传媛

哌醋甲酯是目前治疗注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的一线药物[1]。然而，由于哌醋甲酯存在抑制食欲、失眠、生长迟缓及长期服用潜在成瘾风险等药物不良反应，国内外指南并未明确指出哌醋甲酯的常规治疗期限，甚至在是否取消“药物假期”在这个问题上意见分歧较大[2-3]，故目前临床医生很难明确判断服药期限多长为宜。由于目前的研究多聚焦于哌醋甲酯用药前后的脑功能变化，尚无研究探索经哌醋甲酯治疗有效的ADHD患者在停药后脑功能、临床症状的变化情况。本研究拟探索经哌醋甲酯系统治疗有效的ADHD患者在停药后脑功能、临床症状的变化情况及影响因素，以期通过对这一问题的探索从一定程度上回答ADHD患儿服药期限的问题。

1 对象和方法

1.1 对象

来自2015年1月至2017年4月昆明医科大学第一附属医院精神科门诊的ADHD患儿25例。服药有效组： 入选标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)ADHD诊断标准；②年龄8～13岁，右利手；③服用哌醋甲酯缓释剂≥8周，且ADHD症状分级父母评量表(attention deficit hyperactivity disorder rating scale-IV home version，ARS)[4]在治疗前后减分率≥25%[5]。排除标准：①严重的、导致昏迷的脑外伤史；②严重神经系统疾病或其他严重的躯体疾病；③不能耐受药物不良反应；④对功能磁共振扫描(fMRI)不配合；⑤共患儿童青少年期的其他发育、精神与行为障碍。共13例，其中男12例，女1例；平均年龄(9.77±1.69)岁；服药时间为(32.14±20.57)周；IQ(94.54±6.06)。其中完成停药前后静息态脑功能磁共振(rs-fMRI)扫描、临床症状评估共9例。

对照组：入选标准：①ADHD诊断明确，未经过治疗；②右利手。排除标准：①儿童青少年期的其他发育、精神与行为障碍；②目前正在接受针对ADHD的其他治疗者；③既往曾服用过哌醋甲酯及其他中枢兴奋剂、以及非中枢兴奋剂；④对fMRI扫描不配合；⑤严重的神经系统疾病或躯体疾病。共12例，均为男性，平均年龄(8.76±2.8)岁；IQ为(89.17±8.70)。服药有效组(服药前)及对照组ARS总分差异无统计学意义(P>0.05)。本项目经本院伦理委员会批准(30900488)，患儿父母签署知情同意书 。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集及量表评估 收集服药有效组及对照组的一般资料，由患儿父母在就诊时填写，包括患儿性别、年龄、体质量、服药时间及剂量等。韦氏儿童智力测试(Chinese-Wechsler intelligence scale for children，C-WISC)[6]评定ADHD儿童的IQ。ARS由患儿父母填写，共18个条目，采用4级评分法(无0分、偶尔1分、常常2分、非常多见3分)，1～9项得分总和为注意缺陷分；9～18项得分总和为多动冲动分，18个条目得分之和为量表总分；自编8个项目的对立违抗障碍(oppositional defiant disorder，ODD)评定量表，4级评分，反映患儿过去1周在家中的对立违抗症状。评估服药有效组服药前、服药期及停药6～8周后的临床症状及对照组的临床症状。采用ARS加分率[(停药期ARS总分-服药期ARS总分)/服药期ARS总分]来评估服药有效组患者停药后临床症状的变化。

1.2.2 fMRI数据采集及预处理 采用3.0 T磁共振机器收集服药有效组服药期、停药6～8周后及对照组的脑功能数据；嘱受试者安静、放松、闭目并尽量不思考平卧检查床上。 服药有效组服药期的采集时间为当天服用哌醋甲酯后3～9 h。先进行定位像扫描，然后进行T2像扫描排除器质性病变，最后扫描EPI序列，参数：层数=33层， TE=30 ms,TR=2 000 ms,翻转角=90°，层厚=3.5 mm,层间距=4.2 mm,矩阵=64×64, 视野(FOV)=200×200 mm。rs-fMRI数据利用MRIcron软件将所有原始DICOM数据格式转换成NIFTI文件格式。转换成NIFTI格式的图像数据采用Matlab r2013b软件上DPARSF4.3b (Data Processing Assistant for Resting-stste fMRI，DPARSF)软件进行预处理。去除前10个时间点的数据、时间层校正、头动校正、空间标准化等；体素大小为3×3×3 mm3，全宽半高(FWHM)选择4×4×4 mm3进行空间平滑。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 17.0录入一般资料、临床症状数据。采用配对t检验比较服药有效组停药前后临床症状及脑功能变化；独立样本t检验比较组间差异；Pearson相关分析检验停药后临床症状变化的影响因素；fMRI的数据统计分析采用MATLAB软件平台的REST 1．8工具包对各组功能图像进行分析。结果在Slice Viewer中显示，将蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)标准三维脑模板叠加到所得到的全脑统计参数图进行显示，对照AAL分区标记出具有统计学差异的团块所包含脑区及脑区的体素大小(取体素>40的脑区)，运用Alphasim算法进行多重比较校正，并且记录这些团块的峰值MNI坐标及峰值强度。检验水准P=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组临床症状比较

与对照组相比，服药有效组服药期ARS总分、注意缺陷因子分更低；服药有效组中，与服药期相比，停药期ARS总分、注意缺陷因子分增加，差异具有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组ARS评分比较

2.2 各组ReHo值存在差异的脑区

采用独立样本t检验，服药有效组服药期在内侧额上回、右侧前和旁扣带脑回等脑区ReHo值较对照组高；而在右侧顶上回脑区较对照组ReHo值低。见表2，见图1。

图1 服药有效组服药期与未服药组ReHo值的比较

基于全脑体素水平的配对t检验，服药有效组服药期在左侧眶部额下回、左侧眶部额中回、前扣带和旁扣带脑回、右侧的背外侧额上回、右侧内侧额上回等脑区脑功能ReHo值较停药期高，而在小脑脑区的ReHo值较停药期低。见表2，见图2。

表2 各组ReHo值差异的脑区

图2 服药有效组在服药期与停药期脑区ReHo值的比较

2.3 服药有效组停药前后与右侧前扣带和旁扣带脑回功能连接变化的脑区

选择停药前后，峰值强度较大且体素集团最大的脑区，即右侧前扣带和旁扣带脑回作为感兴趣区(ROI)。服药期较停药期相比与ROI连接高的脑区有左右侧的眶部额上回及左侧眶部额下回；服药期较停药期相比与ROI连接低的脑区有左右侧的顶上回、右侧颞中回、枕中回及小脑。见图3，见表3。

表3 静息状态下服药有效组服药期较停药期与ROI功能连接变化的脑区

图3 停药前后患者与右侧前扣带和旁扣带脑回功能连接强弱的比较

2.4 服药有效组相关分析

服药有效组停药后ARS加分率分别与年龄、IQ、服药时间及服药期ARS总分进行Pearson相关分析显示，年龄与ARS加分率呈负相关(r=-0.878,P<0.05)。

3 讨论

本研究发现服用哌醋甲酯有效的ADHD患儿在停用哌醋甲酯后其临床症状出现不同程度的加重，与既往多数研究结果一致[7]。进一步验证，哌醋甲酯的治疗作用是剂量依赖性的，并不能对ADHD患者产生持久的治疗作用[8]。注意缺陷症状在停药后的加重具有统计学意义，而多动冲动及对立违抗症状的加重差异不具有统计学意义；提示相比于多动冲动症状及对立违抗症状，停用哌醋甲酯后注意缺陷症状反弹得更快。韩颖等[9]也发现哌醋甲酯对ADHD患者注意缺陷的改善程度要优于多动冲动。这两个结果的相似性可能与哌醋甲酯的药理机制相关。

本研究发现服用哌醋甲酯有效的ADHD患儿停药后出现功能水平下降的脑区有左侧眶部额下回、左侧眶部额中回、前扣带和旁扣带脑回、右侧背外侧额上回以及右侧背内侧额上回。眶额叶与ADHD患儿的社交抑制和冲动控制相关[10]，背外侧前额叶与工作记忆、注意力处理相关[11]，背内侧前额叶与决策过程有关。前扣带回也参与注意、认知、反应选择及反应抑制等认知活动[12]。上述脑区在停用哌醋甲酯后出现功能减退，提示在本研究所纳入的样本中，哌醋甲酯对儿童ADHD脑功能缺陷的改善并未能持续到停药后。本结果提示服用哌醋甲酯有效的ADHD患儿的小脑脑区在停药后功能反而较服药期更高。Zang等[13]认为当前额叶功能出现功能缺陷时，小脑代偿性呈高激活。该结果可能与停药后前额叶功能下降明显、小脑的代偿作用相关。本研究以右侧前扣带和旁扣带脑回作为ROI，发现停药后，眶部前额叶与右侧前扣带和旁扣带脑回的功能连接减弱，而前扣带及旁扣带回与顶叶、小脑、枕叶及颞叶的功能连接反而增加。大多数证据表明，ADHD的临床症状基于额叶-纹状体-小脑环路异常[14]，眶额叶皮质在动机和奖赏通路中发挥作用[15]，该眶额叶与扣带回的功能连接减退与临床上ADHD患儿表现为对动机的下降、对奖励的不敏感、注意力维持度下降、认知功能衰退等表现有关[16]。而额叶-纹状体-小脑环路中，额叶与扣带回连接减弱反而会导致扣带回与小脑、顶叶、枕叶等脑区功能连接的代偿性过度激活。而ADHD患者小脑、顶叶、枕叶等运动辅助区的过度激活与多动症状相关。

相关分析结果提示，年龄与ADHD患儿在停用哌醋甲酯后临床症状加重程度呈负相关。既往研究并未报道该现象，但曾报道成人ADHD在停药后的复发率为18%～30%[17-19]，而儿童青少年ADHD患者在停用哌醋甲酯后复发率为61.5%[20]；提示低龄ADHD患者停药后病情更容易复发。并且本研究发现两例13岁的ADHD患者在停药后临床症状并未发生变化，而其他7～10岁的患者在停药后出现不同程度的临床症状。综上，年龄越大，停药后短期症状复发的可能性越小。这可能与随着ADHD患儿年龄增加及进入青春期，大脑不断发育，弥补自身发育缺陷有关。不过该结论需要进一步的验证。

本研究因rs-fMRI密闭、噪声较大的环境，实际研究过程中ADHD患儿不能配合多次rs-fMRI扫描及伦理方面的考虑，未能将同一样本的未服药期、服药期、停药期的临床症状、脑功能资料一并收集，使得结论推断方面受到限制。由于样本量少，研究时间所限，并未对停药后ADHD患者进行长期随访，需进一步扩大样本量，延长随访验证本研究结果。