抑郁症急性期疗效与巩固期服药依从性的多中心队列研究

冯威，于泽，王刚，胡永东，牛雅娟，胡健，王学义，高成阁，张宁，方贻儒，刘铁榜，贾福军，王立娜，钱敏才，徐向东，许秀峰，陈炜，吴文源

抑郁症是全球范围内最常见的精神健康问题之一。目前药物治疗仍是抑郁症的重要治疗手段，抗抑郁药在整体人群中的使用率为4%～13%，且呈进一步升高的趋势[1]。为了改善预后、防止复燃和复发，服药依从性至关重要，指南倡导全病程治疗，包含急性期、巩固期、维持期。而患者服药依从性受到多方面因素影响：疾病治疗因素(如担心药物不良反应[2-3]、残留抑郁症状等[3])、医生相关因素(如医患合作程度等[4-5])、患者相关因素(如收入水平等[6-7])、社会文化环境因素(如疾病污名化等[8])，其中残留症状为服药依从性最重要的影响因素之一[3]。为探索抑郁症患者急性期疗效与巩固期服药依从性的相关性，本研究进行急性期治疗后巩固期的随访调查，深入分析抑郁症残留症状对依从性的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2016年6月至2017年6月中国14个城市16家医院(9家精神专科医院、7家综合医院)精神科门诊患者。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)抑郁发作(F32)或复发性抑郁症(F33)诊断患者；②年龄≥18岁；③经视觉模拟量表评定，患者认为目前疾病与本次发作开始时比较，已经恢复≥50%；④抗抑郁药是患者的主要治疗药物。抗抑郁药的类别符合研究方案的规定；⑤此次抑郁发作后，患者已使用抗抑郁药治疗8～12周，期间累计中断治疗天数<2周；⑥患者的文化程度以及对汉语的阅读理解能力不影响患者完成自评量表的准确度和速度；⑦患者能够完成为期6个月的随访；⑧患者自愿参与调查并签署知情同意书。排除标准：①既往有明确的躁狂或轻躁狂发作；②诊断双相障碍、精神分裂症、分裂情感性精神障碍及其他疾病伴发的精神障碍者。本研究经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会批准，批号：2016科研第(37)号。

1.2 方法

1.2.1 方案设计 本研究设计为前瞻性队列研究，研究节点为急性期治疗结束后与进入巩固期第4周末、3个月末及6个月末。随访期间有漏访的患者不退出本研究，可在后续的访视点完成相应的访视评估。多中心医生进行方案培训，由医生筛检门诊患者，对于符合入组标准的患者，在医生指导下完成自我评估及相应资料收集。

1.2.2 评估工具 应用以下量表评估抑郁症状、躯体症状、认知功能、社会功能、生活质量：①16 项抑郁症状快速评估量表(brief 16-item quick inventory of depressive symptomatology self-report，QIDS-SR16)：共16项，采用0～3分4级评分，取1～4项最高分、6～9项最高分、15～16项最高分与其他项目分数相加，总分27分，其中9个维度涉及抑郁，分数越高，抑郁程度越严重；②患者健康问卷躯体症状群量表(patient health questionnaire-15，PHQ-15)：共15个条目，采用0～2分3级评分，总分30分，其中0～4分为无躯体症状、5～9分为轻度躯体症状、10～14分为中度躯体症状、>14分代表存在重度躯体症状；③广泛性焦虑自评量表(generalized anxiety disorder questionnaire-7，GAD-7)：共7个条目，采用0～3分4级评分，总分21分，其中0～4分为无焦虑，5～9分为轻度焦虑，10～14分为中度焦虑，15～21分为重度焦虑，分数越高，焦虑程度越严重；④亚利桑那性体验量表(Arizona sexual experience scale，ASEX)：根据性别分为男性和女性版本；共5个条目，从功能亢进到功能低下采用1～6分6级评分，总分30分；⑤简明幸福与生活质量满意度问卷(quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire-short form，Q-LES-Q-SF)：共16项，采用1～5分5级评分，反映心身健康、日常活动、社会关系、生活环境等各方面生活质量主观满意度的前14项得分相加为总分，后两项反映日常医疗水平和生活总体满意度，得分越高，生活质量越好；⑥席汉残疾量表(Sheehan disability scale，SDS)：共3项，采用0～10分10级评分，总分30分，主要测量抑郁症状对个人在家庭、工作/学校和社交中的表现所造成的影响，得分越高，功能损害越明显；⑦数字符号编码测验(digit symbol-coding subtest，DSCT)：可较好地反映信息处理速度及启动过程，同时可评定随机自由回忆和线索性回忆功能，要求被测试者以最快的速度在90 s内按顺序填写符号，总分89分；⑧数字广度测试(digit span task，DST)：属于韦氏智力量表的子测验，由顺背、倒背两部分组成，主要测量注意力、短时记忆、工作记忆，得分记录为顺背分数(最高12分)、倒背分数(最高10分)和总分。

1.2.3 分组方法 服药依从性的定义来源于自第2～4次访视(入组4周末/3个月末/6个月末)，针对过去1周漏服抗抑郁药的回答情况，采用李克特6点评分法，并参考Tamburrino等[9]在抗抑郁药服药依从性评价中的标准，根据每次访视均回答“从未漏服/偶尔漏服”为依从性好组，“有时漏服、大约一半时间漏服、经常漏服、都未服用”均纳为依从性差组。

2 结果

2.1 两组一般及临床资料比较

本研究共428例受试者至少完成1次巩固期有效评估，男136例，女292例；年龄18～81 岁，平均(44.5±14.3)岁；平均受教育年限(12.0±4.2)年。首次发病患者261例，复发167例。首次发病患者平均年龄(39.0±14.4)岁。完成全部访视(即巩固期4次评估)的受试者共290例，其中依从性好组202 例，依从性差组88例。

依从性差组本次发作病程长于依从性好组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组性别、年龄、受教育年限、婚姻状况、职业、收入、复发次数、药物治疗的时间及种类等差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1，见表2。

表1 两组一般人口学及社会经济学资料比较(例数，

表2 两组临床资料比较例数，%]

2.2 两组急性期末治疗结局比较

在急性期治疗结束时，依从性差组QIDS总分及因子分QIDS-5(感觉沮丧)、QIDS-11(对自己的看法)、QIDS-13(兴趣减退)、QIDS-14(精力下降)、PHQ-15总分、GAD-7总分与SDS-03(对家庭生活的影响)得分高于依从性好组；Q-LES-Q-SF总分低于依从性好组；组间差异具有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 两组急性期末抑郁、焦虑、认知、社会功能等评分比较

以依从性差作为因变量，一般人口学、病史及各量表得分作为自变量，使用Logstic回归模型筛选多重影响因素后，结果显示，急性期末PHQ-15总分及QIDS-11得分与巩固期间服药依从性差有显著关联。见表4。

表4 依从性相关基线影响因素的Logistic回归模型

3 讨论

临床中抑郁症患者治疗依从性往往不佳，研究显示56%的患者在治疗起始6个月内停药，6%～12%的患者在处方后完全没有用药[10]。这导致疾病复发率增高，不但严重影响患者康复，也影响生活质量，加重社会负担。即使获得临床治愈，很多患者存在一定残留症状，如睡眠问题、疲乏、食欲下降、兴趣减退、注意力下降等，仍需继续治疗[11]。但由于残留症状较多，往往导致患者巩固期漏药、停药比例增加。本研究显示急性期好转≥50%的患者有88例在巩固期依从性不佳，占研究样本的30.34%；与国外研究结果类似[12]。STAR*D研究显示，抑郁症患者治疗最常见脱落原因为对药物治疗不依从[13]。

本研究结果显示依从性好组与依从性差组在人口学资料、抗抑郁剂种类、基础疾病、既往发作次数等方面无明显差异，但本次发作病程依从性差组长于依从性好组；提示病程延长可能对患者依从性有负性影响。病程长导致患者更多的痛苦体验，对药物治疗信心不足，如药物不良反应多、起效慢则加重患者减药及停药风险。因此。在治疗过程中应加强健康宣教，遵循足量、足疗程的全程、个体化治疗原则，避免药物不良反应出现的前提下尽快达到有效治疗剂量，避免多次调整治疗药物、延迟起效速度。

抑郁症患者急性期治疗后残留症状越多、症状严重度越重，巩固期服药依从性越不佳。其中残留症状又分为抑郁症状(如情绪低落、兴趣减退、感觉沮丧与消极观念、自我评价低及自责感)和非抑郁症状(如睡眠障碍、躯体症状、焦虑、认知功能损害)[14]。依从性差组QIDS-13、QIDS-14、QIDS-5、QIDS-11明显高于依从性好组，提示抑郁症患者负性认知越突出，内疚感和自罪感越易使其感觉自己不值得治疗，病耻感越强，中断治疗可能性越大，与既往研究结果一致[4-8]。

依从性差组PHQ-15分数更高，残留躯体症状更显著，提示急性期末残留的躯体症状影响疾病治疗依从性。临床工作中，焦虑与抑郁共病十分常见，在巩固期治疗阶段焦虑症状依旧突出[15]。本研究显示依从性差组GAD-7总分更高，提示焦虑是影响依从性的因素之一。依从性差组在急性期末Q-LES-Q-SF总分更低、SDS总分更高；提示社会功能损害和生活质量下降干扰患者治疗意愿。

性欲下降是抑郁症的常见症状之一。健康人群的ASEX平均分是10～14分，依从性好组与依从性差组ASEX平均分均高于19分，提示在治疗急性期末两组患者均存在性功能下降的残留症状。与此同时，多种抗抑郁药的不良反应也可导致性功能障碍。一项回顾性研究显示，137例服用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药或米氮平的抑郁症患者中，性功能障碍的总体患病率为39%，女性的性功能障碍发生率较男性低，但程度更严重[16]。虽然两组之间性功能不良差异无统计学意义，但在今后的治疗中仍需关注患者性功能障碍，及时评估和调整用药，最大限度减少残留症状及药物不良反应对患者服药依从性的影响。

本研究中依从性好组与依从性差组DSCT、DST评分差异无统计学意义，两组急性期末认知功能并未显示出对巩固期服药依从性的影响。认知功能损害是抑郁症重要的前驱以及残留症状，可在客观上导致忘记服药或不依从[17]。认知功能分为多个维度，从定向力、注意力、判断力到对语言的理解能力、记忆力，以及推理和演算能力等。本研究所选用的经典认知评估工具仅对注意力、短时记忆、工作记忆维度进行评估，因此结果差异未有统计学意义。在今后的研究中，可以尝试通过采用新型电子化认知评估工具，通过如“自适应”等迭代方式对认知功能进行更精确及更全面的评估[18]。

目前国内外对服药依从性的研究方法及定义各不相同，可通过患者自我报告、药物使用记录追踪、医疗保险就诊记录、血药浓度监测等不同形式进行评估。本研究为真实世界现况调查，因此采用患者自我报告进行依从性评估，可能存在部分患者主观放大或隐瞒症状的情况。由于样本量仍偏小、急性期末入组及随访时间有限，结论具有一定局限性，后续有待进一步扩大样本量进行全病程随访研究，并可结合客观药物记录及卫生经济学进行依从性相关深入研究。