抑郁症和双相障碍患者血清血小板衍生生长因子表达水平

胡科，张同同，殷嘉浚，袁建民，张凯，王国强

心境障碍是最常见的精神障碍，主要包括抑郁症和双相障碍，给患者、家庭和社会带来沉重的疾病负担[1]。双相障碍首次发作中出现抑郁状态最为普遍，其临床症状表现与抑郁症相似[2]。由于这种相似性，双相障碍与抑郁症在临床上易混淆，会导致误诊误治，加重患者的痛苦。因此从多个方面探讨抑郁症和双相障碍的发病机制是非常有必要的。

血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质。已有研究发现，外周血中PDGF水平与神经炎症[3]及与脑兴奋性毒性的神经保护机制有关[4]。并且有研究表明神经炎症和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)介导的脑兴奋性毒性在抑郁症和双相障碍的发病机制及治疗中存在密切的联系[3,5-6]。本研究团队早期的动物模型研究结果也发现，抑郁小鼠和对照小鼠血清中PDGF的表达水平存在显著差异。为了进一步验证先前动物模型的研究结果，本研究采用对照研究法，收集抑郁症和双相障碍患者的血清，用ELISA方法检测患者血清中的PDGF水平，探究患者的血清PDGF水平与临床症状之间的关系，并为进一步探究PDGF是否具有鉴别诊断抑郁症和双相障碍的潜力提供研究基础。

1 对象和方法

1.1 对象 为2019年7月至12月无锡市精神卫生中心和江阴市第三人民医院的门诊和住院患者。抑郁组和双相组入组标准：①美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中抑郁症或双相障碍的诊断标准；②年龄17～75岁，汉族，右利手；③无其他符合DSM-IV诊断标准的精神障碍；④自愿签署知情同意书。排除标准：①有严重的躯体性疾病或者脑器质性损伤；②女性参与者在研究期间怀孕、打算怀孕及处于哺乳期。

采用性别、民族、年龄等基本匹配的方法招募健康对照人群。对照组入组标准：①年龄17～75岁，汉族，右利手；②无任何精神病发作史及精神疾病阳性家族史；③自愿签署知情同意书。排除标准：同抑郁组和双相组的排除标准。期间抑郁组和双相组被试均维持着一定的药物治疗，最终收集了抑郁组57例、双相组31例(抑郁发作期26例，躁狂发作期5例)，对照组30名。所有被试均仔细阅读并签署了知情同意书，该研究得到无锡市精神卫生中心伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 血清PDGF水平测定 所有血液样本于7∶00至9∶00收集，并在2 h内送至中心实验室。4 ℃下1 000 r/min离心30 min，然后将血清转移至离心管中，10 000 r/min离心10 min。所有血清样品均在-80 ℃下保存直至测定。所有实验均遵循制造商说明。

1.2.2 评估工具 ①汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)：该研究使用了24条目版本[7]。每项评分为5级或3级评分，总分<8分表明正常，8～20分表明可能有抑郁，20～35分表明有抑郁，>35分表明有严重抑郁。HAMD包含焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、昼夜变化、阻滞、睡眠障碍和绝望感7个维度。量表Cronbach α系数为0.92，重测信度为0.88。本研究中，量表Cronbach α系数为0.90。②蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)：由蒙哥马利和阿斯伯格于1979年撰写[8]，包括10个条目，总分<12分为缓解期；12～22分表示轻度抑郁；22～30分表示中度抑郁；30～35分表示重度抑郁；≥35分表示严重抑郁。该量表Cronbach α系数为0.93，重测信度为0.90。本研究中，量表Cronbach α系数为0.89。③杨氏躁狂评定量表(Young mania rating scale,YMRS)：1978年由Young[9]提出。作为症状分级量表主要用来评定躁狂症状以及严重程度。共有11个条目，分为5级和9级评分。判定标准：正常：0～5分，轻度：6～12分，中度：13～19分，重度：20～29分，极重度：≥30分。量表一致性信度系数为0.93，重测信度良好。本研究中，量表Cronbach α系数为0.87。④汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)：由Hamilton[10]于1959年编制，包括14个条目，所有项目采用0～4分的5级评分法。总分≥29分为可能存在严重焦虑； 21～29分为肯定有明显焦虑； 14～21分为肯定有焦虑；7～14分为可能有焦虑；≤7分为没有焦虑症状。该量表Cronbach α系数为0.93。本研究中，量表Cronbach α系数为0.84。

1.2.3 统计学方法 使用Spearman相关检验连续变量的相关关系；使用独立样本t检验比较抑郁组和双相组自变量间的差异性；使用Kruskal-Wallis检验对照组，抑郁组和双相组之间的差异性，并用SNK-q检验对两组间差异进行进一步比较。设置P<0.05具有统计学意义，使用SPSS 20.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 各组人口统计学特征和血清PDGF水平比较 3组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。抑郁组和双相组HAMD、MADRS和YMRS得分以及是否治疗中使用丙戊酸钠差异有统计学意义(P均<0.05)，病程及HAMA得分差异无统计学意义。事后检验结果显示，3组被试血清PDGF水平差异具有统计学意义，其中正常组>抑郁组>双相组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 各组人口统计学特征和血清PDGF水平比较(例数

2.2 血清PDGF水平与临床症状间的相关性 抑郁组和双相组血清PDGF水平与HAMD评分和MADRS评分呈正相关(P均<0.01)；两组YMRS评分与血清PDGF水平无相关性；HAMA评分仅与双相组血清PDGF水平呈正相关 (P<0.05)。各组年龄和躁狂症状与血清PDGF之间无相关。见表2。

表2 各组自变量与血清PDGF水平的相关性(r值)

2.3 各组差异性检验 在Kruskal-Wallis检验的结果中，各组之间存在显著差异(P<0.05)。将各组作进一步两两比较发现，抑郁组和双相组PDGF水平显著低于对照组(P均<0.01)，双相组PDGF水平低于抑郁组(P<0.05)。见表3。

表3 各组血清PDGF水平差异性检验

3 讨论

本研究结果发现抑郁症和双相障碍患者血清PDGF水平随抑郁症状的加重而上升。有研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)在抑郁症的病理生理机制和治疗中发挥着重要作用[5]。并有临床研究发现PDGF-BB(PDGF的一种亚型)和PDGFβ 受体信号优先以NMDAR子单元(GluN2B)为目标，从而提供一个中枢神经生长因子保护神经的重要机制[6]。结合这一发现，本研究结果提示，抑郁症患者随着病情迁延，可能会导致神经保护活性降低，血清PDGF水平可能会随着神经保护活性降低而下降。有报道发现安非他酮联合5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物治疗抑郁症后，患者的血清PDGF水平与抑郁症状呈正相关(r=0.66)[11]，与本研究结果一致。研究表明，PDGF对神经元具有神经保护作用，Vasefi等[5]发现PDGFβ受体在原代海马和皮质神经元中的直接激活抑制了 NMDAR的活性，并减弱了由NMDAR引起的神经毒性。Liu等[4]的研究发现PDGF-BB对缺氧缺血性损伤和谷氨酸诱导的兴奋性毒性具有神经保护作用。基于上述研究，本研究结果提示，抑郁症和双相障碍患者中血清PDGF水平随着抑郁症状的加重而上升，可能与PDGF对NMDAR介导的脑兴奋性毒性的神经保护机制有关。

本研究结果还发现在双相障碍患者中焦虑症状的程度与血清PDGF水平呈显著正相关，而Welcome等[12]研究同样发现焦虑会导致PDGF-BB的功能受损；提示PDGF可能通过和对抑郁症患者同样的机制在焦虑症患者中起到神经保护作用。值得注意的是，躁狂症状严重程度与两个患者组的PDGF水平均不显著，而抑郁症状的严重程度与PDGF水平均呈正相关；表明在抑郁症和双相障碍患者中PDGF可能更多的是影响到抑郁症状的病理生理机制中，而非躁狂症状，血清PDGF在躁狂状态中是否存在其他影响还需要进一步的探究。

在本研究中，对照组、抑郁组和双相组的血清PDGF水平差异有统计学意义。作为本研究的一部分，最初使用一种蛋白质组学分析工具SOMAcan检测了健康对照人群(n=8)、抑郁症患者(n=8)和双相障碍患者(n=8)中的1 311种蛋白质，发现PDGF可能是两种疾病的潜在鉴别生物标记物。根据本研究的结果提示，血清PDGF可能具有鉴别诊断抑郁症和双相障碍的潜力。目前，有关利用生物标记物鉴别诊断抑郁症和双相障碍的研究较少，Papakostas等[13]使用基于血清的多测定法测试可以区分出抑郁症患者和健康人群；Haenisch等[14]使用基于血液的测定法成功将12例误诊为双相障碍的患者与90例首发的抑郁症患者区分开来。虽然有研究者在一项血清PDGF-BB的研究中发现，双相障碍患者不论是处于抑郁还是躁狂状态，血清PDGF-BB水平均高于抑郁症患者[15]，但是也有研究者得出不一样的结果。本研究中统计了抑郁症患者和双相障碍患者服用丙戊酸钠的情况，该药物的使用与否在两组间有差异，考虑到丙戊酸钠可能对血清PDGF造成一定影响，血清PDGF是否可以作为抑郁症和双相障碍鉴别诊断的生物标记物，尚需进一步研究。

本研究存在一些不足。首先，抑郁症与双相障碍患者均正在接受精神药物(包括情绪稳定剂、抗抑郁药和抗精神病药)治疗，而本研究仅记录了两组患者服用丙戊酸钠的情况，使用丙戊酸钠可能会影响双相障碍患者的血清 PDGF水平，但没有测量样本中丙戊酸钠的血液浓度，也很难排除其他精神药物可能对血清 PDGF水平的影响。此外，本研究入组的抑郁症患者均服用抗抑郁药，目前尚不清楚SSRIs是否影响血清PDGF水平。最后，处于躁狂状态的BD患者数量较少，在以后的研究中应该扩大处于躁狂状态的双相障碍患者数量，使结果更有说服力。将在以后的研究中弥补不足。