小脑对吞咽神经调控机制的研究进展

白 林 李晓宁

1.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科，黑龙江哈尔滨 150001

吞咽是通过激活多条神经回路来完成的，并非一项层次分明的等级投射任务。所有与吞咽相关的大脑区域通过形成多条回路来完成吞咽动作，各条吞咽回路平行运行并相互作用。小脑就是其中的一个回路，是吞咽的前反馈中心，协调大脑皮层和脑干对口腔及咽部肌肉的控制[1]。在信息处理方面，小脑调节皮质信号，执行皮质命令，保证肌肉活动准确、流畅和协调[2]。在自愿吞咽时，小脑表现出与初级运动皮质、额下回、基底神经节和丘脑的功能性连通。关于小脑系统的发育起源及动物研究都验证了小脑皮质通路的存在，间接证实了小脑参与吞咽的神经生理控制，与吞咽相关中枢存在解剖相关性。此外，口咽吞咽困难和小脑之间还存在病理联系，与小脑损伤有关的疾病常有吞咽困难的表现。刺激小脑可兴奋吞咽皮质区域，引发咽部运动。本文将考察小脑在吞咽过程中的神经生理学作用，以及与吞咽的病理学相关性。

1 小脑与吞咽的神经解剖学基础

1.1 吞咽与中枢神经控制

吞咽的过程很复杂，涉及面部、咽部和食管的许多肌肉，吞咽中枢主要分布在脑干、大脑皮层和小脑，除此之外其他皮质下区域包括丘脑、基底神经节、岛叶皮质、扣带回也参与吞咽控制。皮层吞咽中枢是不对称的，存在“优势”皮质运动中心[3]。

来自咽部的感觉信息传入孤束核到达丘脑，然后丘脑将信息投射到顶叶皮层，产生吞咽信号，最后由代表口咽部运动和感觉的高级皮层中心向延髓吞咽中枢发出吞咽调节指令[4]，产生吞咽动作完成吞咽。

1.2 小脑-皮质通路的神经解剖联系

小脑中某些神经元本身直接与运动皮质相连，也通过上、中、下小脑脚与脑干相连，形成皮质-橄榄小脑束、网状小脑束、桥小脑束，共同组成小脑-皮质通路，参与运动启动[5]。在小脑-皮质通路中，冲动要么通过对侧延髓下橄榄复合体的“攀爬纤维”达到小脑，要么通过脑桥网状结构和桥核的苔藓纤维传到小脑。

在小脑-皮质通路中，一方面皮质中的锥体神经元与齿状核连接并交流，当受到刺激时，这些神经元在交叉终止于对侧运动皮质半球之前与丘脑交流[6]。另一方面来自补充运动区、运动前区、中央前回、中央后回和顶叶皮质的轴突形成一个巨大的投射纤维投射到桥脑，通过桥核-小脑通路将信息传递到小脑，随后小脑在运动方向、时间和力量等方面对这些信息进行调节，并通过丘脑将其发送回运动皮质。

电刺激小脑皮质会抑制或兴奋大脑皮层活动，证实小脑皮质通路的存在。并且运动皮层的抑制程度取决于小脑经颅磁刺激的强度，当接近小脑静息运动阈值时会对皮层产生抑制[7]。

由于大脑皮层和小脑之间缺乏单突触联系，传统的顺行和逆行追踪技术不能合理地解释这种关系，因此对小脑功能的研究在很大程度上受到限制。目前主要通过神经影像学研究进行验证，或者通过小脑病变后吞咽的异常模式来推断小脑在吞咽中的作用。

2 小脑与吞咽的神经生理学相关性

2.1 小脑与吞咽的神经生理控制的动物研究

侵入性动物研究提供了小脑参与吞咽的直接证据。电刺激猫的小脑蚓部能够诱导吞咽行为，刺激小脑顶核会引发咀嚼导致进食行为改变，且小脑顶核与负责摄食行为的其他区域相协调[8]。刺激大鼠的小脑蚓部，可以引起咀嚼和吞咽行为，调节摄食行为[9]。

从灵长类动物研究中也能间接推断出小脑在吞咽中的作用。研究发现，基底神经节和小脑存在双突触联系[10]，且基底节参与吞咽相关的精细运动，表明小脑可能影响吞咽。

2.2 吞咽与小脑的神经生理控制区域激活

为了更好地了解小脑对于吞咽的控制作用，越来越多的研究通过功能成像技术来探查吞咽时的神经激活模式。使用正电子发射计算机断层扫描技术研究健康人自主吞咽时，发现左侧小脑和蚓部局部脑血流增加，与仅是舌头运动产生的激活区域不同，说明小脑主要参与咽期吞咽[11]。使用功能磁共振成像研究自主吞咽时发现，双侧小脑激活，主要激活左侧小脑半球后部，蚓部未受影响。说明吞咽主要是小脑半球和蚓部参与[12]，且从激活程度看，左侧小脑半球的相关度更大，这可能与小脑吞咽半球存在不对称性有关。

人体在小脑运动区的投影分布可在一定程度上解释上述研究结果。与每个大脑皮质半球都有1 个人体投影不同，每个小脑半球有3 个，小脑蚓部有1 个人体投影[13]。因此，吞咽时有两个小脑半球和小脑蚓部3 个区域活动增加。

研究小脑在吞咽特定任务中的可能作用时发现，小脑的作用可能取决于任务需求的变化。吞咽液体可激活小脑前部和后部；模拟喉部闭合的清喉动作，仅激活小脑后部[14]。喉抬高是吞咽过程中气道保护的关键动作，可激活两个小脑半球[15]。不同的吞咽任务中小脑激活区的差异可能是因为触发的吞咽协调机制不同。

3 小脑病变与吞咽的病理性联系

3.1 小脑病变相关的吞咽困难

大量临床试验也间接证实小脑与吞咽的相互作用，但仅小脑病变导致的吞咽困难很少，而且吞咽困难的潜在模式也是不确定的，有些出现误吸，极个别出现吞咽困难症状。这可能与小脑对大脑皮层运动区域的调节中断有关。影响小脑的疾病已被证明会导致吞咽困难[16]，但吞咽困难的程度似乎与疾病类型有关。吞咽困难比没有吞咽困难的患者更有可能出现影响小脑的神经损伤。在病例报告中发现小脑后动脉瘤患者、小脑型多系统萎缩患者、小脑性共济失调患者、小脑前下动脉和后动脉受损的患者都出现吞咽困难[17-18]；小脑异位患者有严重的吞咽困难，压缩手术矫正后症状完全消失[19]，但吞咽困难类型或严重程度并未提及。小脑出血导致吞咽开始延迟和喉闭合受损，误吸及口腔和咽部残留[20]。后颅窝肿瘤手术切除会增加术后吞咽困难的发生风险[21]。这些都间接表明小脑在维持正常吞咽中发挥了作用。

已知有几种神经系统疾病会导致吞咽困难及小脑萎缩，包括阿尔茨海默病[22]、进行性核上瘫[23]、肌萎缩侧索硬化症[24]和额颞叶痴呆[25]。然而在这种多区域神经损害的情况下，吞咽困难是否由小脑病变引起很难判别。影响吞咽运动通路的多个部分，导致小脑萎缩引起吞咽困难的确切方式也很难确定。同时不少疾病还合并认知障碍，而认知障碍又与吞咽困难独立相关，这都导致小脑在吞咽困难中的作用难以量化。吞咽困难中小脑损伤的标志可能是口咽的肌肉痉挛[26]，但小脑损伤导致的这种不协调在吞咽困难中能起多大作用尚不明确。

小脑在吞咽中的重要性依旧不太明朗。中风研究发现孤立和离散的小脑病变不能直接导致吞咽困难，单纯小脑梗死导致吞咽困难发生率为0[27]。在比较脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCA）3 型（SCA3）和6 型（SCA6）患者吞咽困难模式的差异时发现，主要影响小脑SCA6 吞咽困难的严重程度为轻度且不存在生理异常，而影响多个系统的SCA3 为重度且存在生理异常[28]。可以发现，小脑为主要病变部位的吞咽困难没有广泛病变的严重，但确实存在。

单纯的小脑损伤不是吞咽困难的直接原因，可能会导致吞咽肌肉活动的不协调，但不足以导致吞咽困难。吞咽是通过激活神经控制并行网络实现的，小脑作为运动皮质吞咽中心的增强器，进一步协调口咽肌，或者通过影响其他吞咽回路，如由主要运动区、辅助运动区、初级感觉皮层区域和扣带回组成的回路，对吞咽动作的启动进行微调[29]。在吞咽启动方面可能小脑回路不如包含主要皮质运动区域或脑干结构的回路重要，仅是在运动开始之前产生一个假想的运动模型，与实际运动进行比较和调整。与完全性吞咽困难不同，单纯性小脑损伤更可能导致吞咽动作不协调、不准确。

小脑损伤导致吞咽困难不明显的另一个可能的原因是吞咽肌受小脑多个位置共同调控。因此与大脑皮层比较，小脑局部损伤不太可能导致吞咽困难。

3.2 小脑刺激与吞咽困难的治疗

重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是对吞咽困难患者有益的电生理和行为改变技术。小脑在吞咽过程中非常活跃，主要为调节和协调肌肉活动。针对咽部运动皮质区域的rTMS 是一种治疗卒中后吞咽困难的新兴疗法，能有效改善健康受试者和患者的吞咽功能[30-31]。而小脑靶向rTMS 是否会对吞咽的神经生理和动作产生影响呢？小脑rTMS 可影响大脑运动皮层活动和吞咽功能，引起咽部肌肉反应。当小脑刺激作为皮层刺激前的预处理时，对皮层刺激的运动反应有明显的易化作用[32]，意味着小脑可能起到强化或调节吞咽皮层放电的作用。不同频率的小脑rTMS 对大脑咽部运动皮质的影响不同[33]，10 Hz 可显著增加咽部运动皮层区域的兴奋性，兴奋效应可持续60 min 以上，提示10 Hz 小脑rTMS 在神经源性吞咽困难的干预中可能起着重要作用，表明小脑的兴奋性可能对调节皮质兴奋性有双向影响。Sasegbon 等[8]发现小脑rTMS 通过蚓部而不是半球传递进而对运动皮层和行为产生影响，可导致咽脑运动皮质区的抑制和吞咽行为的中断。随后又发现小脑rTMS 能够逆转吞咽皮层的“虚拟损伤”[34]，刺激无论是作用在同侧还是对侧都可实现逆转，且刺激双侧小脑半球逆转作用更大[35]。

已知的小脑-皮层通路表明，小脑-皮层连接发生在对侧。目前还没有小脑神经刺激后的功能成像研究，所以这种同侧效应的确切性质尚不清楚。可能的解释是在小脑顶核的同侧小脑-皮质神经元通路中，信息传入疑核周围区域的中央模式发生器，再传入双侧皮质运动吞咽区[36]，或是因为大脑半球间的运动通讯来自对侧咽运动区[37]。

最近的研究很少涉及小脑在吞咽困难干预中的作用，因此需要研究者进一步研究小脑在吞咽困难治疗中的应用。Mottolese 等[38]在功能性磁共振成像研究时，发现健康受试者在舌头突出时右侧小脑显著激活。嘴唇收缩和伸展，舌头侧向运动时双侧小脑参与，而且在小脑激活的同时其他皮质和皮质下区域也被激活。刺激小脑后部时脸和嘴有很强的反应，提示小脑用于治疗吞咽困难的可能性。但这些研究的参与者都是健康人，尚需研究小脑在吞咽困难患者运动中的作用，此外由于其他感觉运动区也被激活及运动本身的影响，小脑对于吞咽的具体功能仍不清楚。小脑靶向rTMS 可以改善卒中后吞咽困难。Vasant 等[16]发现小脑rTMS 能够增加脑卒中患者咽部运动诱发电位的振幅，并改善视频透视穿透吸入评分。这些研究表明虽然小脑受累可能不是吞咽困难的主要原因，但小脑在吞咽困难的治疗中仍发挥了作用，可改善咽部协调。

4 结论

综合目前研究发现，小脑是吞咽运动控制的重要部分，影响皮层及其他吞咽回路，对吞咽行为有重要的调节作用，也为吞咽困难的治疗提供了新途径。但仍存在很多疑问，需要进一步研究。虽然小脑的损伤确实会导致吞咽困难，但不同研究存在较大差异。另外小脑病变患者的吞咽困难模式需与皮质损伤的吞咽困难模式进行比较，进行更详细的研究。目前对恢复阶段小脑的作用还知之甚少，还不了解小脑是否会在吞咽受损、机体需求增加的情况下发挥代偿作用并参与其中。与其他神经刺激技术比较，小脑刺激作为一种新的治疗方法具有优势，其无需插管，侵入性小，与大脑皮层运动区相比小脑rTMS 的癫痫发作风险要低得多。随着神经影像和神经刺激技术的不断发展，以及对小脑在高度协调的吞咽行为中的特殊作用理解不断深入，可以更全面地认识和探索吞咽障碍。