阿立哌唑临床应用专家建议

2021-11-08刘登堂司天梅郑毅李凌江张宁张聪沛李涛马现仓李毅杨甫德江开达

临床精神医学杂志 2021年5期

刘登堂，司天梅，郑毅，李凌江，张宁，张聪沛，李涛，马现仓，李毅，杨甫德，江开达

阿立哌唑是第二代抗精神病药，其作用机制既不同于以奥氮平为代表的多受体拮抗剂，也不同于以利培酮为代表的5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)平衡拮抗剂，它是多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，又被称为DA系统稳定剂。本文基于循证医学证据介绍阿立哌唑对常见精神疾病的疗效及安全性，进一步规范阿立哌唑的临床应用。

1 药学

1.1 药效学特点

阿立哌唑为D2受体部分激动剂，可以根据内源性DA受体的活性来调节脑内DA神经传递[1]，抑制亢进的DA功能以起到控制阳性症状的作用，而在DA功能低下时表现出对D2受体的激动作用，有助于改善患者阴性症状、认知损害和情感症状。阿立哌唑对5-HT2A受体的拮抗作用可改善阴性症状并减少锥体外系反应(EPS)发生；对5-HT1A受体有部分激动作用，与阴性症状、认知症状、抑郁症状和焦虑症状的改善有关。阿立哌唑较少引起EPS，当占据95%以上的纹状体D2样受体时可能会发生EPS，高于其他抗精神病药诱发EPS的D2受体结合阈值。因阿立哌唑具有DA受体激动和α1受体拮抗作用，也可能导致直立性低血压、恶心和镇静等不良反应。但在临床中阿立哌唑的镇静、体质量增加、代谢综合征以及抗胆碱能不良反应较少，这与阿立哌唑对D4受体、5-HT2C和5-HT7受体、α1肾上腺素受体、组胺H1受体、5-HT再摄取位点仅有中度亲和性，对毒蕈碱样胆碱能受体没有亲和性有关[2]。

1.2 药代学特点

阿立哌唑口服吸收良好，在3～5 h内达到血浆浓度峰值；在5～30 mg/d剂量范围内，其药代动力学呈剂量相关性，高脂肪饮食不影响阿立哌唑及其活性代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆峰浓度和药时曲线下面积(AUC)，但能使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的达峰时间分别延长3 h和12 h；阿立哌唑的血浆蛋白结合率>99%，能透过血脑屏障进入脑内。阿立哌唑及脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期(T1/2)分别为75 h和 94 h，二者均在14 d内达稳态浓度。阿立哌唑主要经细胞色素P450(CYP) 3A4及2D6酶的N-脱烷基化、羟基化及脱氢作用这3种生物转换途径在肝脏内代谢，CYP2D6慢代谢者的T1/2(146 h)显著长于CYP2D6快代谢者(75 h)。主要通过粪便和尿液排泄[2]。

阿立哌唑的药代动力学不受患者的年龄、性别、人种、吸烟状态、肝肾功能等因素影响，故对老年人、肝病患者、肾功能不全者无需调整剂量。

1.3 不同剂型特点

目前世界范围内，阿立哌唑拥有多种剂型可供选择，除普通片剂，还有口腔崩解片、口服溶液、胶囊以及速释肌注针剂、长效肌注针剂。阿立哌唑口腔崩解片可以直接在口腔中迅速崩解(15～30 s)，不需水或只需少量水，借吞咽动作入胃起效，对于兴奋躁动患者、伴有吞咽困难、老幼及外出不方便取水的患者，服药方便[2]。研究证实，口崩片与普通片剂具有生物等效性。

阿立哌唑口服溶液为无色澄清液体，吸收良好，相同剂量下其血药浓度和生物利用度高于普通片剂。与片剂相比，口服溶液的优势在于流动性好、低剂量给药及调整剂量更精准方便，很适合吞咽困难以及对于剂量调整需求高的患者(如儿童青少年)，有助于提高患者用药依从性。

阿立哌唑速效针剂为肌内注射剂型，Tmax分别为1 h和3 h。肌注阿立哌唑后，首个2 h的AUC比同剂量片剂的AUC大90%。注射需要间隔>2 h，最大剂量30 mg/d。长效针剂主要包括阿立哌唑一水合物及月桂酰阿立哌唑。目前针剂国内尚未上市。

2 适应证及临床证据

2.1 适应证

阿立哌唑已在中国、美国、欧盟等多个国家地区上市，表1主要列出了美国和中国批准的阿立哌唑适应证及推荐剂量。

表1 阿立哌唑的适应证及推荐剂量

2.2 临床用法及循证证据

2.2.1 精神分裂症指南推荐：2015年《中国精神分裂症防治指南(第二版)》指出，阿立哌唑对精神分裂症阳性症状及阴性症状与其他抗精神病药疗效相当，同时可改善精神分裂症的情感症状及认知功能[3]。2016年《澳大利亚和新西兰皇家精神医学院(RANZCP)临床实践指南》认为，阿立哌唑是首发精神分裂症的一线治疗药物，并可有效治疗精神分裂症的激越症状[4]。《美国哈佛南岸精神分裂症治疗规范》指出，阿立哌唑是精神分裂症新发患者的一线治疗药物，并且对于氯氮平联合其他药物治疗无效患者可尝试使用阿立哌唑[5]。

剂量和用法：成人：起始剂量为10～15 mg/d，每日1次。推荐剂量10～30 mg/d，最大剂量30 mg/d。青少年：目标剂量为10 mg/d。起始剂量2 mg/d，2 d后递增至5 mg/d，再过2 d递增至目标剂量。此后，以5 mg/d的剂量幅度增加剂量，但不超过30 mg/d。

(2)巩固期治疗：巩固期治疗目的是进一步缓解症状，巩固急性期疗效，促进功能恢复。一项为期3个月的随机双盲试验(n=198)揭示阿立哌唑(5～30 mg/d)对首发患者的疗效与利培酮(1～6 mg/d)相当，阳性症状的缓解率分别为62.8%及56.8%；同时阿立哌唑组阴性症状结局更好，情绪低落方面更有优势，对代谢影响更小[8]。

(3)维持期治疗：维持期治疗目的是预防复发或恶化，促进康复。一项针对中国患者的荟萃分析发现阿立哌唑治疗后体质量增加、嗜睡等不良反应最少[9]。另一项开放性研究揭示，首发患者持续使用阿立哌唑治疗1年可有效缓解各种精神症状，并有助于改善社会及职业功能[10]。

2.2.2 双相障碍(bipolar disorder,BD) 指南推荐：2015年《中国双相障碍防治指南(第二版)》[11]、2017年《国际神经精神药理学会(CINP)双相障碍治疗指南》[12]和2018年《加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组/国际双相障碍学会(CANMAT/ISBD)双相障碍管理指南》[13]均推荐阿立哌唑作为BD患者急性躁狂发作及维持治疗的一线药物。剂量和用法：基于临床经验，成人：单药治疗双相躁狂急性发作的起始剂量为15 mg/d，辅助锂盐或丙戊酸盐治疗的起始剂量为10～15 mg/d，第4天剂量可增至30 mg/d，治疗中可以基于疗效及耐受性调整剂量为5～30 mg/d。青少年：单药治疗或辅助锂盐或丙戊酸盐的推荐起始剂量为2 mg/d，2 d后滴定至5 mg/d，随后2 d滴定至目标剂量10 mg/d，随后若有需要，剂量可按5 mg/d递增。

临床循证证据：(1)急性期治疗：阿立哌唑可有效缓解急性躁狂发作患者的急性期症状(2～3周)，且疗效可以维持12周以上，耐受性好[14]。

(2)维持期治疗：一项纳入22项研究的荟萃分析显示，无论急性期还是稳定期，阿立哌唑疗效均优于安慰剂，安全性与其他药物相似，同时可以降低高催乳素血症风险[15]。另一项为期2年的研究揭示：阿立哌唑(5～15 mg/d)联合情绪稳定剂(拉莫三嗪、碳酸锂、丙戊酸钠、卡马西平)可以优化2年结局，治疗6周时蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分显著改善，治疗6个月至1年时功能恢复到最佳或病前水平，并且这种疗效优势可以维持2年[16]。此外，阿立哌唑维持治疗还可以降低BD患者的复发率和停药率[17]。

2.2.3 抑郁症(major depressive disorder,MDD) 指南推荐：2016年《加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)成人抑郁症管理指南》[18]推荐阿立哌唑(2～15 mg)作为抗抑郁药治疗无效或部分有效患者的一线辅助治疗药物。2020年《日本临床神经精神药理学学会(JSCNP)抑郁症药物治疗专家共识》[19]推荐对SSRI或SNRI部分有效的MDD患者，应考虑阿立哌唑作为一线辅助用药。

剂量和用法：基于临床经验，起始剂量为1～3 mg/d，目标剂量为5～10 mg/d。剂量滴定应谨慎进行，以最大程度减少不良反应并优化治疗效果。

临床循证证据：对于SSRI/SNRI单药疗效不佳的MDD患者，采用阿立哌唑辅助治疗可以显著改善患者抑郁症状和社会功能[20]。荟萃分析显示，阿立哌唑可以显著提高难治性抑郁症患者的有效率和治愈率，改善患者的社会功能及生活质量[21]。

3 儿童青少年适应证及临床证据

3.1 适应证

见表1。针对青少年精神分裂症及双相障碍的剂量及用法见2.2.1和2.2.2。

3.2 临床用法及循证证据

3.2.1 孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD) 剂量及用法：目前ASD的药物治疗均为对症治疗，阿立哌唑已被美国FDA批准用于治疗ASD儿童青少年(6～17岁)的易激惹。基于临床经验，阿立哌唑的起始剂量为1.25～2.5 mg/d，根据病情和不良反应逐渐调整剂量。1周内可加至2.5～5 mg/d，分1～2次服用。之后可间隔1周或以上时间，增加1.25～5 mg。推荐剂量为2.5～15 mg/d。

临床循证证据：荟萃分析结果显示阿立哌唑总体疗效优于安慰剂，但在改善ASD症状和智力障碍相关的行为问题方面，没有发现阿立哌唑和利培酮之间的差异[22]。

3.2.2 Tourette综合征剂量及用法：抽动障碍(Tic disorder，TD)是起病于儿童或青少年时期，以不自主的、反复的、快速的、一个或多个部位运动抽动和/或发声抽动为主要特征的一组综合征，包括短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍、发声与多种运动联合抽动障碍(也称Tourette综合征、抽动秽语综合征)。其中,Tourette综合征是最为严重的类型。阿立哌唑已经被美国FDA批准用于治疗6～18岁儿童青少年Tourette综合征。体质量<50 kg：2 mg/d起始，2 d后增加至5 mg/d，无法控制抽动者可增加至10 mg/d，剂量增加间隔为不少于1周；体质量≥50 kg：2 mg/d给药2 d，5 mg/d给药5 d，第8天起给药10 mg/d，无法控制抽动者可增加至20 mg/d。可以按照5 mg/d剂量进行调整，调整间隔不少于1周。该药在6岁以下儿童中的疗效和安全性尚未确定。

临床循证证据：一项随机双盲对照研究给予儿少Tourette综合征患者阿立哌唑低剂量(体质量<50 kg，5 mg/d；体质量≥50 kg，10 mg/d)、高剂量(体质量<50 kg，10 mg/d；体质量≥50 kg，20 mg/d)和安慰剂，治疗8周结果显示口服阿立哌唑能够显著改善儿少Tourette综合征患者的耶鲁综合抽动严重程度量表总分(YGTSS-TTS)，第8周时阿立哌唑低剂量组69%和高剂量组74%的患者TD的临床总体印象量表-总体改善(CGI-I)评分为1(显著改善)或2(改善)，而安慰剂组仅为38%[23]。另一项荟萃分析显示，阿立哌唑治疗后(中位随访时长9周)可显著改善YGTSS-TTS评分和CGI-S评分，对Tourette综合征的疗效较好[24]。阿立哌唑治疗Tourette综合征和其它慢性抽动有效、安全且耐受性良好[25]。

3.2.3 儿童青少年其他适应证有多项并未进行随机化或开放标签的研究针对了FDA批准的标签外适应证，如ADHD、品行障碍、破坏性障碍、情绪调节障碍及持续的强迫障碍，大多数结果显示阿立哌唑治疗后临床症状得到显著改善，但超适应证使用应慎重[26]，家长知情同意的情况下，还要密切监控观察。

4 不良反应

阿立哌唑的不良反应轻微且可逆，其安全性和耐受性良好。在短期临床研究中，阿立哌唑组因不良事件而终止治疗的发生率为7%，而安慰剂组为9%，组间差异无统计学意义；导致终止治疗的不良反应事件类型在阿立哌唑组和安慰剂组之间相似[27]。

4.1 常见不良反应及处置

阿立哌唑总体耐受性良好，常见的不良反应主要有头痛、失眠、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、低血压、静坐不能、震颤及肌张力障碍等[27]。

4.2 特殊人群中的不良反应

儿童与青少年患者使用阿立哌唑出现的不良反应与成人相似，通常为轻到中度[27]。最新的一项荟萃分析报告显示，阿立哌唑应用于儿童青少年，发生率显著高于安慰剂或对照组的前十位不良事件为：静坐不能、EPS、虚弱乏力、厌食、胆固醇升高、发热、镇静、流涎、震颤、体质量增加[28]。但阿立哌唑在儿童青少年中应用最终能获益：不需要监测心电图，过量对心脏传导无影响；半衰期长，适合每日1次使用，较少发生镇静和困倦不良反应；对泌乳素水平和代谢指标(体质量、血脂、血糖和血压)几乎没有影响。

老年患者研究不足，尚不能确定老年患者对治疗的反应是否不同于年轻受试者。鉴于老年人应用抗精神病药后有增加抗利尿激素分泌，出现抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)或低钠血症的风险，故建议起始及调整剂量时监测血钠。与年轻精神分裂症患者比较，阿尔茨海默病相关精神障碍患者也许有不同的耐受性，故使用阿立哌唑应慎重。

在与妊娠相关的动物研究中，阿立哌唑出现一定的发育毒性如胎儿体质量下降、骨骼异常、隐睾、死亡等，不过异常主要出现于使用超人类最大推荐剂量(MRHD)的情况下。针对妊娠人群，尚无充分研究证据，阿立哌唑对胎儿的影响尚不明确。目前大部分研究及个案报告未报告明显的畸形风险[29-30]。在妊娠晚期暴露抗精神病药包括阿立哌唑的新生儿有可能在分娩后出现锥体外系或戒断症状，如躁动、高肌张力、低肌张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫等。阿立哌唑对分娩过程的影响尚不明确。孕期若要使用该药物时，应由精神科医生、妇产科医生及患方共同权衡利弊以决定是否使用。阿立哌唑会在母乳中排泄，服药期间哺乳有引起婴儿嗜睡的风险，另外阿立哌唑与泌乳减少有关，服药期间是否哺乳同样需权衡利弊。抗精神病药可能引起患者泌乳素增高、睾酮降低及性功能障碍等，对患者的生殖能力可能存在不良影响，但总体来说阿立哌唑的上述不良反应风险相对其他抗精神病药较低。

4.3 超说明书用药及其注意事项

目前国内阿立哌唑仅有精神分裂症的适应证，国外还用于BD、MDD辅助治疗、Tourette综合征及与ASD相关的易激惹。国内调查显示，阿立哌唑超说明书使用频率达30.1%[31]，但总体耐受性均良好。对于BD的治疗，与其他抗精神病药相比，阿立哌唑的体质量增加、血脂异常、糖尿病和高泌乳素血症的风险较低[30]。对于MDD的辅助治疗，阿立哌唑常见不良反应与精神分裂症患者相似[21]，但对于老年MDD患者静坐不能和帕金森综合征的发生率较高。在患有ASD的儿童青少年中，使用阿立哌唑患者的体质量增加、镇静、震颤发生率显著高于安慰剂[22]。对于Tourette综合征患者，阿立哌唑最为常见不良反应为镇静及体质量增加。抗精神病药在临床上超说明书使用比较常见，临床医生可综合评估风险获益后选择，应慎重并应告知患者及其家属。