阿戈美拉汀联合重复经颅磁刺激治疗老年惊恐障碍的临床研究

唐锴，叶庆红，易桂萍，陈志斌

惊恐障碍是一种以反复惊恐发作为主要原发症状的焦虑障碍，发作持续从数分钟到数十分钟不等，可伴随有躯体和认知功能症状，如心悸、胸痛、呼吸困难、恶心和腹部疼痛，现实解体，害怕失控或死亡。≥60岁老年惊恐障碍患者病情相对复杂，症状不典型。阿戈美拉汀片作为新一代抗抑郁剂，有较好的抗抑郁、焦虑作用，临床上广泛使用[1-4]；重复经颅磁刺激(rTMS)治疗抑郁症起效快，效果好，且安全简便，无明显不良反应[5-7]。经本中心伦理委员会审批通过，本研究采用rTMS联合阿戈美拉汀片以及单用rTMS治疗老年惊恐障碍，观察不同种类方法的疗效和不良反应，以及对认知功能的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 为2017年2月至2019年6月在我院及桂林医学院附属医院就诊的60～71岁惊恐障碍患者60例，入组者符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)惊恐障碍诊断标准；近6周未服用抗抑郁药；能配合医师完成量表评估；患者及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除脑器质性疾病、双相障碍、安装心脏起搏器、智能障碍、精神活性物质滥用史。按随机数字表法随机分成两组，对照组：男18例，女12例；平均年龄(65.2±5.2)岁；病程0.9～3.3年；汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(25.34±3.21)分；惊恐障碍相关症状量表(PASS)(12.41±3.21)分；临床疗效总评量表-病情严重度(CGI-SI)(5.89±2.48)分。研究组：男17例，女13例；平均年龄(64.9±3.6)岁；病程0.8～3.1年；HAMA(25.11±3.56)分；PASS(12.93±3.35)分；CGI-SI(6.25±1.51)分。两组以上各项比较差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.2 临床评估 由3名经过统一培训的精神科医师进行量表评定。治疗前及治疗后2、4、8及12周进行临床评估。采用PASS评定患者的惊恐症状，其包含惊恐障碍5个核心症状。若总分=0分，则无惊恐障碍；分值越高则惊恐障碍症状越严重。HAMA 评定患者焦虑症状，其含14个条目。每个条目采用0～4分的5级评分法，若总分<7分，则无焦虑症状；分值越高则焦虑症状愈严重。CGI 评估患者病情严重程度，根据具体患者与同一研究的其他同类患者比较。采用0～7分的8级记分法，若总分=0分，则表示无病；分值越高则患者病情愈严重。使用治疗中出现的症状量表(TESS)评定治疗过程中的不良反应，观察记录并评估治疗中患者的各种不适主诉及不良反应表现。TESS分成0～6分7个等级，分值越低，不良反应越轻。

1.2.3 认知功能评估 治疗前后进行认知功能评估。威斯康星卡片分类测验(WCST)的指标为正确数、正确分类数、错误数、持续错误数；正确数、正确分类数越高及错误数、持续错误数、非持续错误数越低，认知功能越好。韦氏记忆测验(WMS)评定患者的记忆能力，包括逻辑记忆、词语配对、图形重置、视觉再认、联想等；测验题目由标准化计算机辅助测试，将被测试者完成测验后的原始分数进行转换得到标准分、量表分，分值越高则患者记忆能力越好。

1.2.4 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计软件，计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各量表评分比较 治疗4周后两组PASS、CGI-SI和HAMA评分较治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01)；治疗8周后研究组PASS、CGI-SI和HAMA评分显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。TESS评分研究组 (7.23±2.72)与对照组(6.85±3.21)比较差异无统计学意义(t=0.49，P>0.05)。

表1 两组治疗前后PASS、CGI-SI和HAMA评分比较

2.2 两组认知功能评估结果比较 治疗后两组WCST、WMS中的各项评分均较治疗前明显改善(P<0.05或P<0.01)；研究组的改善程度较对照组更明显(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后WCST和WMS评分比较

3 讨论

惊恐障碍表现为反复出现突发无法预期的强烈恐惧体验，症状并不局限于某一特定环境下，可自发出现。老年患者躯体疾病多，惊恐发作可为继发症状(见于心绞痛、短暂的脑缺血发作、嗜络细胞瘤等疾病)。因老年惊恐障碍的临床诊断和治疗相对复杂，在治疗上选择rTMS或对心血管等不良反应较轻的抗抑郁药。rTMS对神经系统的调控与突触的可塑性、离子通道、膜电位等多种因素有关，机制包括改变细胞膜的兴奋性、离子通道的修饰、静息膜电位的变化，膜电位的去极化、超极化，阔电位、静息状态时的皮质兴奋性、皮质抑制功能的改变、脊髓神经兴奋性等。rTMS可以促进脑缺血神经功能的改善，对受损神经的修复及对神经递质的调节作用为其在老年惊恐障碍治疗中的运用提供了理论依据。阿戈美拉汀片是通过对褪黑素受体(MT1/MT2)和5-羟色胺(5-HT)2C受体的互补和协同作用，增强向额叶皮质的多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传导，改善抑郁、焦虑症状[8-10]。

本研究结果显示，治疗4周后，两组PASS、CGI-SI和HAMA评分较治疗前明显下降(P<0.05或P<0.01)；治疗8周后研究组PASS、CGI-SI和HAMA评分显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)；表明rTMS可以有效改善老年惊恐障碍患者的惊恐和焦虑症状。rTMS联合抗抑郁药对老年惊恐障碍患者的临床症状改善作用更明显。但起效时间要4周以上，老年惊恐障碍患者对rTMS治疗的起效相对较慢，这可能与老年人的颅骨与脑内皮质之间空隙增大，同时大脑皮质萎缩有关，对rTMS治疗的敏感性降低。随着rTMS治疗疗程的增加可以提高老年惊恐障碍患者的疗效。

惊恐障碍患者在认知功能方面可能存在一定缺陷，并可能与惊恐障碍的严重程度相关[11-12]。认知功能评估结果显示，治疗后两组WCST、WMS中的各项评分均较治疗前明显改善(P<0.05或P<0.01)；研究组的改善程度较对照组更明显(P<0.05或P<0.01)。表明采用rTMS治疗可以有效地促进老年惊恐障碍患者认知功能康复，其机制可能为通过特定参数的TMS改变所刺激部位大脑皮质的兴奋状态；同时rTMS可以引起局部脑血流量的增加，改变大脑局部的低灌注状态，改善皮质代谢、脑血流及脑代谢水平，促进脑功能恢复，进而显著地改善认知功能[13-15]。

本研究结果显示阿戈美拉汀片能有效地治疗老年惊恐障碍。rTMS联合阿戈美拉汀片能提高老年惊恐障碍患者的疗效，安全有效。rTMS可以改善老年惊恐障碍患者记忆和认知功能。本研究样本量少，观察时间为12周，有待扩大样本及延长临床观察时间做进一步的研究和探讨。