托伐普坦联合重组人脑利钠肽治疗老年慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者的效果及对心功能的影响

范顺娟，罗先虎，毛小运

重庆三峡医药高等专科学校附属人民医院康复医学科1、心血管内科2，重庆 404100

慢性心力衰竭因心肌收缩力下降、心搏出量减少、导致无法将回心血量全部排出，引发心室泵血功能低下[1]，临床表现主要以心慌、乏力、呼吸受限，耐力下降、少尿及肾功能损害为主[2]。托伐普坦主要用于治疗抗利尿激素分泌异常伴有心力衰竭的患者，在利尿的同时不引起钠和钾的丢失，但长期大量用药有可能会损害患者肝功能[3]。重组人脑利钠肽(rhBNP)是通过DNA 基因重组技术研制的治疗心力衰竭的药物，能够选择性地扩张肺循环和冠脉循环。有研究表明，rhBNP 能够改善患者血冠状动脉血液的流动力学的相关指标，增加血流量，兼具调节血压、舒张血管的作用，在临床中治疗失偿性心力衰竭已得到广泛的应用[4]。本研究旨在探讨托伐普坦联合重组人脑利钠肽治疗老年慢性心力衰竭合并利尿剂抵抗患者的效果及对心功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析重庆三峡医药高等专科学校附属人民医院2018年11月至2019年11月收治的80 例老年慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者的临床资料。纳入标准：(1)所有患者均符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南(实践版·2019)》的诊断标准[5]；(2)符合利尿剂抵抗的诊断标准：胃肠道水肿导致口服药物吸收减少，肾小球滤过率(GFR)下降导致分泌到肾小管腔内的药物减少，利尿剂无法到达肾小管作用部位；(3)代偿机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、中枢神经系统(SNS)激活导致钠在近曲小管的重吸收增加；利尿后钠潴留；(4)肾小管改变：长期使用袢利尿剂导致RAAS 激活进一步引起远曲小管肥厚增生；(5)集合管的醛固酮分泌增加。排除标准：①患有先天性心脏病；②合并有糖尿病、高血脂者；③肺动脉高压及肺部感染者；④免疫系统疾病。按治疗方式的不同将患者分为观察组和对照组，每组40 例，对照组患者在常规治疗的基础上给予托伐普坦治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上联合重组人脑利钠肽静脉冲击治疗。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员批准后实施。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]

1.2 治疗方法 两组患者入院后均进行常规处理，包括抗菌、增强免疫力、保持水电解质平衡，并给予患者皮下静脉注射强心剂、血管扩张剂等常规治疗。对照组患者采用托伐普坦(规格：15 mg，厂家：石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20110115)口服治疗，用法：初始剂量为15 mg，次日根据病情调整30～60 mg，1次/d。观察组患者在对照组治疗基础上联合重组人脑利钠肽(rhBNP)(规格：0.5 mg，厂家：成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)进行静脉注射冲击治疗，用法：初始剂量75 mg/次，2 次/d，对于病情严重的患者，调整剂量100 mg/次。两组患者的治疗时间均为两周。

1.3 观察指标 ①临床疗效[6]：临床疗效分为显效、有效、无效三类，评价标准参照美国纽约心脏学会修订的心功能分级标准方案进行评判。显效，治疗后患者临床症状及病体特征明显改观得到明显改善，心功能改善2 级；有效，治疗后患者临床症状有所改善，心功能改善1 级；无效，对临床治疗没有反应，临床症状和病情甚至有恶化的趋势，心功能改善不足1 级。临床总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②术中输液量、尿液时间及住院时间：比较两组患者治疗期间的术中输液量、尿液时间及住院时间。③心功能：两组患者治疗前后均使用美国LOGIQE9 多普勒仪超声心动图对左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、心脏指数(CI)进行检测并记录相关数据。④血清N端B型钠尿肽原(NT-proBNP)：两组患者治疗前后抽取5 mL 静脉血进行离心、静置，提取上层血清液冷冻保存，将待检的血清采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒购买于北京博奥森生物技术有限公司。⑤不良反应：比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 软件进行数据统计学分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 治疗后，观察组患者的临床疗效总有效率为95.0%，明显高于对照组的80.0%，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.043<0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗期间的输液量、尿液时间及住院时间比较 治疗后，观察组患者的输液量、尿液量明显多于对照组，住院时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗期间的输液量、尿液时间及住院时间比较()

表3 两组患者治疗期间的输液量、尿液时间及住院时间比较()

2.3 两组患者治疗前后的心功能比较 与治疗前比较，两组患者治疗后的LVEDD、LVESD水平明显降低，LVEF、SV、CI 水平明显升高，且观察组患者的LVEDD、LVESD 水平明显低于对照组，LVEF、SV、CI水平明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的心功能比较()

表4 两组患者治疗前后的心功能比较()

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.4 两组患者治疗前后的血清NT-proBNP 水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗后的NT-proBNP 明显降低，且观察组患者的血清NT-proBNP 明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的血清NT-proBNP水平比较(，pg/L)

表5 两组患者治疗前后的血清NT-proBNP水平比较(，pg/L)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.5 两组患者治疗期间的不良反应比较 两组患者治疗期间的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=3.530，P=0.060>0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)

3 讨论

慢性心力衰竭在临床上经常发生在慢性心衰的基础上发作的左心功能异常，其会出现心脏收缩功能下降、心脏负荷加重，最终导致心肌排血量下降，而导致肺循环、周围循环阻力和压力的升高，发生肺淤血、肺水肿[7-8]。该病主要病因为心脏负荷过重、各种类型的心肌病、主动脉夹层等[9]。孟淑华等[10]研究发现，慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者由于药物吸收不良、肾血流量下降、氮质血症、低白蛋白血症，会影响利尿剂发挥作用，导致下肢水肿凹陷性水肿，重症者可波及全身，严重危及患者的身体健康。

肾集合管主细胞表面有血管加压素V2 受体(V2R)，当它接受外在的抗尿激素(ADH)刺激之后就会启动细胞内的腺苷酸环化酶系统(ACS)引起细胞内第二信使cAMP(环腺苷酸)浓度升高，从而激活cAMP依赖的蛋白激酶A，打开肾集合管主细胞靠近肾集合管腔的水通道蛋白，从而使肾结合管腔里面的水重新被吸收回肾集合管髓间质。而托伐普坦的作用机理就在于阻断了抗利尿激素和血管加压素V2受体之间的结合，从而阻断了后面的一系列生理过程，阻止肾结合管主细胞从肾结合管腔中重吸收水，从而达到利尿的效果[11]。rhBNP是利用基因重组技术以大肠杆菌为生产菌排序、分子结构及生物活性，具有促进尿钠排泄、利尿、舒张血管平滑肌、对RAAS进行抑制，从而发挥调节血压的作用。目前rhBNP 多应用于心力衰竭的临床治疗，该药具有起效快和不通过肾脏排泄的特点，能够快速与特异性的利钠肽受体相结合，通过环单磷酸鸟苷扩张动静脉降低全身动脉压、肺动脉楔压和右房压的指标水平，从而缓解患者的心脏负荷，改善患者的呼吸难度和其他临床症状[12-13]。

本研究结果显示，采用托伐普坦联合rhBNP治疗的患者临床疗效、一般情况、血压均优于对照组的患者。通过分析是联合用药发挥的协同作用可进一步提高患者心肌收缩，抑制RAAS的工作，降低血管紧张素Ⅱ水平，达到降低血压的作用，缩短了患者的住院时间。此外接受托伐普坦联合rhBNP 治疗的患者心功能改善情况均优于对照组，通过分析是rhBNP是天然的抗心脏重塑剂，能够直接阻断心脏组织纤维化基因表达的上调，抑制心肌纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，逆转左心室重塑，达到全面保护心脏的作用[14]。与此同时接受联合用药治疗的患者血清NT-proBNP 指标水平低于对照组，通过分析是由于NT-proBNP 既反映心功能也反映肾功能，但它与心功能的关联更为密切，患者心功能得到改善，因此血清NT-proBNP 的表达得到控制[15]。同时接受联合治疗的患者在治疗期间的不良反应总发生率为7.5%，与对照组的22.50%比较差异无统计学意义，显示联合用药安全可靠、不良反应少的特点。本研究仍存在不足之处，比如对比分析肺功能、动脉血气指标等，因此对于该方案仍需要拓展性的深入研究。

综上所述，托伐普坦联合rhBNP治疗老年慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者的临床疗效显著，可有效缩短患者住院时间，改善患者的心功能和血清NT-proBNP的指标水平，降低低血压并发症的发生率。