术前F-NLR评分对胰腺导管腺癌根治术后患者预后的评估价值*

彭洁， 谢亮， 郑柳

(成都市第六人民医院 肝胆外科， 四川 成都 610000)

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是起源于胰腺导管上皮的高度恶性肿瘤，具有发病隐匿、病情进展迅速、预后差等特点[1]。根治性手术治疗是PDAC患者获得治愈或长期生存的唯一有效方法，肿瘤大小、淋巴结转移、切除范围等均会影响患者的术后生存期[2-3]，但这些因素大部分是通过术后病理检查获得的，无法在术前进行有效预测。研究表明，机体炎症反应和免疫状况与肿瘤患者的预后关系密切，其中，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)与多种肿瘤的不良预后相关[4-5]；凝血级联反应也在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)等相关凝血指标是预测患者预后的重要因子[6]。近期有研究发现，术前外周血FIB联合NLR获得的F-NLR评分预测模型在评估膀胱癌、食管鳞癌、乳腺癌患者预后方面具有较高的准确性[7-9]，但有关F-NLR评分预测模型与PDAC患者根治术后预后的关系研究报道较少。本研究通过检测PDAC根治术患者术前外周血FIB和NLR，采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)确定FIB和NLR阈值，并据此计算得到F-NLR评分，探讨F-NLR评分与PDAC根治术患者预后的关系，旨在为临床PDAC患者的预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月—2018年1月确诊为PDAC并接受根治术治疗的95例患者的临床病理资料，纳入标准：(1)临床检查符合PDAC的诊断标准[10]、且均经手术后病理检查确诊；(2)患者性别不限、年龄>18岁、均接受根治性手术治疗；(3)一般临床资料完整；(4)术后随访时间≥24个月。排除标准：(1)术前接受放化疗等辅助治疗患者；(2)合并其它恶性肿瘤患者；(3)术前合并全身感染、严重并发症或血液系统疾病患者；(4)术后因非肿瘤原因死亡患者。95例患者中，男53例、女42例，年龄35～75岁、平均(56.38±7.84)岁。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床 收集患者的性别、年龄、吸烟史、肿瘤切缘状态、国际抗癌联盟(union for international cancer control，UICC)肿瘤分期、肿瘤TNM分期、术前糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)水平和淋巴结阳性率等一般临床资料。

1.2.2FIB水平和NLR比值 于术前1周内采集患者的空腹静脉血2.5 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清后低温保藏待测。采用自动凝血分析仪(CS5100型，日本Sysmex株式会社)检测患者FIB水平，采用自动血细胞分析仪(XN-2000型，日本Sysmex株式会社)检测中性粒细胞计数值和淋巴细胞计数值、计算NLR。根据ROC曲线确定FIB和NLR预测PDAC患者术后预后的阈值；根据FIB和NLR阈值将F-NLR评分分为0～2分，0分为FIB、NLR水平均小于阈值，1分为任意一项指标水平等于或大于阈值，2分为FIB、NLR水平均等于或大于阈值。

1.2.3随访 采用电话或门诊复查的方式对患者进行随访，3个月随访1次，随访截止时间为2020年12月。记录患者的总生存期(overall survival，OS)，OS定义为手术当日至随访截止时或患者死亡时；因肿瘤以外原因死亡的为截尾数据。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 F-NLR评分预测模型

ROC曲线分析结果显示，当FIB=3.47 g/L、NLR=2.56时，曲线下面积(AUC)分别为0.709、0.687，对PDAC患者术后预后的评估均有统计学意义(P<0.05)。见表1、图1。根据FIB、NLR阈值评估患者F-NLR评分，其中0分为FIB<3.47 g/L且NLR<2.56，1分为FIB≥3.47 g/L或NLR≥2.56，2分为FIB≥3.47 g/L且NLR≥2.56。纳入的95例患者中，26例(27.37%)F-NLR评分为0分、39例(41.05%)F-NLR评分为1分、30例(31.58%)F-NLR评分为2分。

表1 FIB、NLR检测对对PDAC患者术后预后情况的评估价值Tab.1 Evaluation value of FIB and NLR for the prognosis of PDAC patients after surgery

图1 FIB、NLR评估PDAC患者术后预后的ROC曲线Fig.1 ROC curve of FIB and NLR for evaluating the prognosis of PDAC patients after surgery

2.2 不同F-NLR评分PDAC患者的临床特征

不同F-NLR评分PDAC患者的肿瘤切缘状态、CA19-9水平和淋巴结阳性率比较，差异有统计意义(P<0.05)；不同F-NLR评分PDAC患者的性别、年龄、吸烟史、UICC分期、原发肿瘤T分期、区域淋巴结N分类和肿瘤分化G分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同F-NLR评分PDAC患者的临床特征比较Tab.2 Comparison of general clinical data of patients with different F-NLR scores

2.3 F-NLR评分与PDAC根治术后患者的预后

结果显示，F-NLR评分为0、1及2分的中位生存期分别为32.81个月(95%CI为29.22～36.39)、28.63个月(95%CI为26.60～33.46)及23.15个月(95%CI为1.78～28.36)，3个分数PDAC患者的中位生存期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 FIB、NLR评估PDAC患者术后预后情况的ROC曲线Fig.2 ROC curve of FIB and NLR for evaluating the prognosis of PDAC patients after surgery

2.4 影响PDAC术后患者总生存期的因素

多因素Cox回归分析结果显示，R1切缘、CA19-9≥200 000 U/L、淋巴结阳性率≥20%和术前高F-NLR评分是影响PDAC患者术后总生存期的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响PDAC患者术后总生存期的Cox风险比例模型分析Tab.3 Cox risk proportional model analysis affecting the overall survival of PDAC patients

3 讨论

现阶段对于PDAC治疗的最新策略强调根据预后风险因素对患者进行分层，筛选出高危患者后进行预防性治疗[11]。目前PDAC患者根治术后预后的风险评估仍然依赖于临床病理学检查，尽管能在一定程度上反映患者预后，但无法在术前进行评估，不利于患者的个性化治疗方案的制定[12]。近年来的研究表明，除肿瘤病理特征外，宿主的微环境与炎症反应也影响了肿瘤的发生发展。NLR是一种反映全身炎性反应程度的指标，由中性粒细胞与淋巴细胞计算得到，在肿瘤发生的早期阶段，免疫系统被激活，使中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞水平发生变化，导致NLR水平升高[13-14]。FIB是一种急性时相蛋白，可与成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等相互作用，促进肿瘤新生血管的生成与增殖，加速肿瘤进展[15]。有学者将FIB与NLR结合构建了一种新的预测模型(F-NLR评分)，有研究发现F-NLR评分预测模型在预测胃肠道间质瘤患者预后方面，效果优于单一指标检测[16]。但目前有关F-NLR评分预测模型是否可预测PDAC患者根治术后的预后情况，仍有待研究。

本研究根据FIB和NLR阈值，构建了F-NLR评分预测模型，将患者分为0、1及2分组。结果显示，不同F-NLR评分患者的肿瘤切缘状态、CA19-9水平和淋巴结阳性率比较有明显差异，且R1切缘、CA19-9≥200 000 U/L、淋巴结阳性率≥20%是影响PDAC患者术后总生存期的独立危险因素。既往研究表明，术中胰腺切缘阳性(R1)的患者多合并肿瘤直径大、淋巴结转移等不良病理特征，炎症水平较为严重，肿瘤进展较快[17]；患者F-NLR评分越高，机体抗肿瘤免疫反应抑制情况越严重，肿瘤微环境逐渐向促肿瘤生长的方向发展。CA19-9水平可反映胰腺肿瘤的恶性程度，是临床常用血清学肿瘤标志物[18-19]，高F-NLR评分患者的FIB和NLR水平较高，当NLR水平升高时，C反应蛋白、白细胞介素-10等免疫调节因子的释放会抑制NK细胞和活化T细胞，阻断抗肿瘤免疫反应，在上调促肿瘤生长信号通路的同时，促进肿瘤新生血管生成，从而加快肿瘤细胞的增殖与侵袭[20]。此外，血液的高凝状态也会影响肿瘤细胞的增殖，进而影响血清中CA19-9水平[21]。徐传龙等[22]在对影响PDAC患者whipple术后总生存期的独立危险因素进行研究时发现，不同肿瘤切缘状态、淋巴结阳性率和肿瘤标志物水平的患者，其系统免疫炎症指数和术后总生存期存在差异，进一步表明肿瘤切缘状态、淋巴结阳性率和肿瘤标志物水平与患者机体的炎症状态、预后情况密切相关。本研究结果显示，F-NLR评分为0、1及2分的PDAC患者中位生存期分别为32.81个月、28.63个月和23.15个月，差异比较有统计学意义；多因素Cox回归分析结果显示，术前高F-NLR评分是影响PDAC患者术后总生存期的独立危险因素，与既往研究结果一致[23]，提示F-NLR评分作为一种新型预测模型，可有效评估PDAC患者术后的预后情况。

综上所述，对接受根治术治疗的PDAC患者，F-NLR评分是患者术前可获得的独立预后因子，与患者的预后存在明显相关性，在预测患者术后总生存期方面具有一定的指导意义。