甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗4种中医证型类风湿关节炎临床疗效比较

刘禹全 吕新亮

【摘 要】目的：对甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗4种中医证型类风湿关节炎的临床疗效进行比较。方法：选取100例类风湿关节炎患者，分别为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、肝肾不足證各25例。均给予甲氨蝶呤片联合枸橼酸托法替布片口服治疗。4组疗程均为12周。观察4组患者中医证候疗效，以及治疗前后中医证候积分、红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）以及28个关节的疾病活动度（DAS28）有效应答率。结果：治疗后，4组中医证候积分、ESR、hs-CRP、抗CCP抗体较治疗前均有改善（P < 0.05）;且风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组的中医证候疗效、中医证候积分、抗CCP抗体、DAS28有效应答率均明显高于肝肾不足证组（P < 0.05）。结论：甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗类风湿关节炎风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证疗效优于肝肾不足证。

【关键词】 类风湿关节炎;中医分型;甲氨蝶呤;枸橼酸托法替布片;临床疗效

Comparison of Clinical Efficacy of Methotrexate Combined with Tofatib Citrate in the Treatment of Four TCM Syndrome Types of Rheumatoid Arthritis

LIU Yu-quan，LYU Xin-liang

【ABSTRACT】Objective：To compare the clinical efficacy of methotrexate combined with tofatib citrate in the treatment of four TCM syndrome types of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred patients with rheumatoid arthritis were selected，including 25 cases of rheumatism obstruction syndrome，25 cases of cold damp obstruction syndrome，25 cases of damp heat obstruction syndrome and 25 cases of liver and kidney deficiency syndrome.All patients were treated with methotrexate tablets combined with tofatib citrate tablets.The course of treatment for the four groups was 12 weeks.Observe the curative effect of TCM syndrome of the four groups，and the effective response rates of TCM syndrome score，erythrocyte sedimentation rate（ESR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti-CCP antibody）and disease activity of 28 joints（DAS28）before and after treatment.Results：After treatment，TCM syndrome scores，ESR，hs-CRP and anti-CCP antibody in the four groups were improved compared with those before treatment（P < 0.05）;the TCM syndrome efficacy，TCM syndrome score，anti-CCP antibody，and DAS28 effective response rate of the rheumatism syndrome group，the cold damp syndrome group and damp heat syndrome group were significantly higher than those of the liver and kidney deficiency syndrome group（P < 0.05）.Conclusion：The curative effect of methotrexate combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with rheumatism obstruction syndrome，cold dampness obstruction syndrome and damp heat obstruction syndrome is better than that with liver and kidney deficiency syndrome.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;TCM classification;methotrexate;tofatib citrate tablets;clinical efficacy

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）主要表现为以双手、腕、膝、距小腿和足关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎[1]。RA在各年龄中皆可发病，发病率随年龄增长而逐渐增高，其中50岁以上的女性发病率较高，我国为0.3%～0.6%[2]。早期干预对RA患者的预后有积极作用，如果没有得到有效、规范的治疗，几乎所有的患者都会有不同程度的关节功能丧失，甚至失去自理能力，带来严重的问题。因此，有学者将其描述为“5D”，即不适、抑郁、残疾、死亡和花费钱财[3]。

RA的治疗是多方面的，药物治疗的目的在于减轻症状，控制病情发展，尽可能保持受累关节的功能，减少关节破坏以达到较长时间的临床缓解。西医学治疗RA主要采用非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂、血浆置换或免疫吸附等。中医治疗RA依据辨证论治的原则，通过辨病结合辨证的方法，采用中药口服联合外用，多种途径实现个体化和整体化相结合以提高临床疗效[4]。本文观察甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗4种中医证型RA的临床疗效，希望探寻是否存在差异，以及更加优势的患者群体，从而能够更好地把握效益风险比。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年10月至2021年3月在内蒙古自治区中医医院风湿病科就诊的门诊及住院RA患者100例，分别为风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组以及肝肾不足证组，每组25例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2009年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的RA分类标准和评分系统。

1.2.2 中医诊断标准 按照《中医病证诊断疗效标准》痹病诊断标准[5]。中医辨证分型标准按照中华中医药学会发布的《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》标准，选取风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、肝肾不足证4个证型[6]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②年龄18～65岁;③28个关节的疾病活动度评分（DAS28评分）≥2.6分;④对甲氨蝶呤片及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制性生物制剂反应不足;⑤签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①同时伴有其他自身免疫疾病者;②肝、肾功能异常，严重其他系统病变者;③严重感染、活动性结核等病变者;④妊娠及哺乳期妇女。

1.5 剔除与脱落标准 ①失访者;②出现严重不良反应者;③出现患有其他疾病需要治疗者;④不遵医嘱者。

2 方 法

2.1 治疗方法 4组患者均口服枸橼酸托法替布片（辉瑞制药有限公司，批号DW4057，规格5 mg），每次5 mg，每日2次;既往单独、联合其他药物使用甲氨蝶呤片3个月以上仍效果不佳者，按照公斤体重计算0.3 mg·kg-1口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，批号190608，规格2.5 mg），每周1次的治疗方案。4组疗程均为12周。

2.2 观察指标 ①中医证候积分：将患者的主要关节症状（关节肿胀、压痛、晨僵）按照无、轻、中、重分别计0，1，2，3分;疼痛夜甚按有无分别计1，0分;舌质按照正常、暗红分别计0，1分。最后计算总分（主要关节症状积分 + 疼痛夜间症状积分 + 舌质积分）[5]。②红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎性指标，以及抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）。③DAS28有效应答率[7]。④中医证候疗效评价比较[8]。

2.3 中医证候疗效评定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》[8]中疗效评定标准。临床控制：中医证候积分减少≥95%。显效：中医证候积分减少70%～< 95%。有效：中医证候积分减少30%～< 70%。无效：中医证候积分减少< 30%。

2.4 DAS28有效应答率评定标准 按照欧洲抗风湿病联盟（EULAR）DAS28评分[7]，以治疗前后DAS28评分减少值进行评估[8]。DAS28评分 ≤ 2.6分，较治疗前评分降低 > 1.2分为对治疗反应好;DAS28评分 > 2.6～3.7分，较治疗前评分降低0.6～1.2分为对治疗反应中等;DAS28评分 > 3.7分，较治疗前评分降低 < 0.6分为对治疗无反应。

2.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 4组患者一般资料比较 入组的100例RA患者中，脱落4例（2例失访，2例更换药物），96例完成临床研究，其中男24例，女72例，男女比例1∶3;年龄18～65岁;病程0.5～18年。4组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

3.2 4组患者中医证候疗效比较 风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组中医证候疗效优于肝肾不足证组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3.3 4组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗6周、12周后，4组患者中医证候积分均优于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;且风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组中医证候积分优于肝肾不足证组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3.4 4组患者治疗前后ESR、CRP、抗CCP抗体比较 治疗6周、12周后，4组ESR、CRP、抗CCP抗体较治疗前均有所降低，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗12周后，风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组抗CCP抗体降低优于肝肾不足证组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表4。

3.5 4组患者DAS28有效应答率比较 治疗12周后，风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻證组DAS28有效应答率高于肝肾不足证组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

3.6 不良反应 试验过程中，4组患者均未出现明显不良反应。

4 讨 论

《黄帝内经》所论述的痹证，如“行痹”“痛痹”“着痹”等，均是以关节痛为主要表现的病证，近代焦树德提出了“尪痹”，取其关节肿大变形、骨质受损不能自主活动，与RA的关节表现极其相似，因此，现代中医以“尪痹”作为RA的中医诊断病名[9]。《素问·痹论篇》指出：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”[10]《黄帝内经》云：“邪之所凑，其气必虚。”中医学认为，正气虚弱是发病的内在因素，加之外感邪气，互为因果，最终导致疾病发生，进而影响功能活动甚至其他脏腑病变。

在RA病程的不同阶段，治疗的侧重点有所不同。部分西医学者将RA的病程划分为明确诊断RA前、确诊RA、晚期RA和难治性RA几个时期进行分述，这种分期、分层治疗与中医的辨证论治有异曲同工之妙。

辨证论治优点在于不论病情如何复杂，都可依据其证候表现，运用四诊八纲等方法分析，进而提出相应的治疗措施。中医依托其独特的辨证理论体系及天然的药材，临床患者依从性较好，在RA的临床治疗中具有一定的优势，有一套完整理论及体系，并提升了临床疗效[11]。

RA患者的体质强弱不同，禀赋各异，在提升疗效方面，辨病是基础，结合“三因制宜”原则，通过分证论治精准治疗[12]。因此，中医辨证分型协同RA西医临床用药更加具有针对性，更能体现个体化治疗，从而发挥中西医结合优势，不断推出治疗RA的药物进行个体化选择。

本研究发现，甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗RA疗效确切，有部分患者在服用药物第2天关节疼痛症状便有明显改善。总体而言，RA风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证临床疗效优于肝肾不足证，可能与肝肾不足证RA患者出现关节的软骨和骨破坏及正气亏虚严重有关。这也启发我们在治疗RA过程中可以依据“因人制宜”的原则，在祛除邪气的同时应注重扶助正气为本。由此可以说明中西医结合在临床治疗过程中药物选择上的优势，可以通过辨证分型灵活地针对证候特点判断用药，甚至可以依据不同患者的特点个性化治疗。以上的观察结果也有待增加样本数量及延长时间以进一步研究。治疗上的变化会使我们能够更加合理地利用现有的治疗手段，从而改善RA的结局。也期待肝肾不足证RA患者临床深度缓解的中西医结合方案。《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》将RA分为8个证型，本研究选取了其中的4个证型，其他证型也有待于进一步研究。

参考文献

[1] 栗占国，张奉春，曾小峰，等.风湿免疫学[M].北京：中华医学电子音像出版社，2017：1089.

[2] 张奉春，肖飞，陈栖栖，等.中国风湿病图谱：类风湿关节炎分册[M].上海：复旦大学出版社，2016：7.

[3] 栗占国，张奉春，鲍春德，等.类风湿关节炎[M].北京：人民卫生出版社，2009：6-9.

[4] 吕新亮，刘禹全.甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗中医不同证型类风湿关节炎疗效比较研究[J].风湿病与关节炎，2018，7（8）：15-17.

[5] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：47.

[6] 中华中医药学会.类风湿关节炎病证结合诊疗指南[M].北京：中国中医药出版社，2017：2-4.

[7] VEN DER HEIJDE DM，VAN'T HOF M，VAN RIEL PL，et al.Development of a disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatogists[J].J Rheumatol，1993，20（3）：579-581.

[8] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：168-170.

[9] 姚茹冰，蔡辉.类风湿关节炎缓解标准的比较与应用[J].医学研究生学报，2015，28（7）：759-762.

[10] 张伯礼，吴勉华.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2017：363-364.

[11] 王承德，沈培安，胡荫奇.实用中医风湿病学[M].北京：人民卫生出版社，2009：299-306.

[12] 镇立，吴金玉，梁荻，等.从“三因制宜”思考类风湿关节炎的治疗[J].风湿病与关节炎，2018，7（9）：58-59，80.

收稿日期：2021-05-15;修回日期：2021-06-25

作者单位：内蒙古自治区中医医院，内蒙古 呼和浩特 010020

通信作者：吕新亮 内蒙古自治区呼和浩特市新城區健康街11号，Lxl230081@sina.com