自拟柴芍六君子汤加减对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期的临床观察

蒋小凤 孙 霞 张 蕊

南京市浦口区中医院内科 (江苏 南京， 211800)

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受各种急性损伤因素影响，短期内肝功能迅速恶化的一种肝衰竭综合征[1]。我国肝功能衰竭类型多以乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭为主，具有起病急、并发症多、进展迅速及致死率高等特点[2]。虽然该病比普通慢性肝炎的进展速度快，但与欧美等国家药物引起的急性肝衰竭相比进展速度慢；因此当慢性乙型肝炎病毒感染患者病情急性加重后，到出现肝衰竭还有一段时间窗，此段时间也称作慢加急性肝衰竭前期。既往研究证实[3]，规范化的治疗可以减少慢加急性肝衰竭前期患者的最终发病率,但单纯采取西医治疗的临床效果不尽如意[4]。中医药已广泛运用于乙型肝炎病毒感染相关急危重症的治疗中，对延缓病情进展及改善肝功能等具有重要作用[5]。本研究旨在分析自拟柴芍六君子汤加减对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：①西医诊断标准符合《肝功能衰竭诊治指南》中慢加急性肝衰竭前期诊断标准[6]；②符合病毒性肝炎肝郁脾虚证中医辨证诊断标准[7]：精神不振，食欲减退，胁肋胀痛，腹胀胸闷，大便不实或溏，舌苔薄白，脉细弦。纳入标准：①年龄≥18岁；②经伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书；③符合诊断标准。排除标准：①精神病患者；②恶性肿瘤患者；③艾滋病患者；④合并其他类型肝脏疾病者；⑤重叠甲肝、戊肝病毒感染者；⑥合并血液系统疾病；⑦合并其他重要脏器功能损害者；⑧对中药成分过敏者；⑨妊娠或哺乳期女性。

1.2 临床资料 选择2017年1月至2020年3月本院收治的乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期患者129例，按照随机数字表法分为A、B、C三组，每组患者43例。其中，A组男29例，女14例；年龄(44.46±10.25)岁；乙型肝炎病程(11.79±3.46)年；终末期肝病模型(MELD)评分(10.43±3.11)分。B组男27例，女16例；年龄(44.51±10.09)岁；乙型肝炎病程(11.65±3.69)年； MELD评分(10.39±3.04)分。C组男28例，女15例；年龄(44.58±9.62)岁；乙型肝炎病程(11.77±3.24)年； MELD评分(10.45±3.20)分。三组患者临床基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方法 A组患者均采用西医常规治疗，如抗病毒、抗炎保肝，纠正体内水、电解质及酸碱平衡，营养支持等对症处理[6]。B组患者以西医治疗为基础，给予六君子汤加减治疗，组方：白术、党参各20 g，茯苓12 g，陈皮、砂仁后下各10 g，半夏、甘草各6 g。其中，腹胀纳呆者加焦三仙(焦麦芽、焦山楂、焦神曲)各20 g，白豆蔻5 g；明显气滞者加郁金10 g，木香5 g；气短乏力者加黄芪20～30 g。由药剂室统一煎水取汁300 ml，1剂/d，分别于早、晚餐后30 min口服一半，治疗期间每2周进行一次中医辨证治疗，针对患者肝郁脾虚证证候改善情况合理调整组方及用量，连续治疗8周。C组以西医治疗为基础给予自拟柴芍六君子汤加减治疗，组方：柴胡10 g、白芍、赤芍、牡蛎先煎、鳖甲先煎、白术、茯苓、党参、丹参各15 g，陈皮10 g。腹胀纳呆者加焦三仙(焦麦芽、焦山楂、焦神曲)各20 g，白豆蔻5 g；明显气滞者加郁金10 g，青皮、木香各5 g；气短乏力者加黄芪20～30 g，均随症加减。由药剂室统一煎水取汁300 ml，1剂/d，分别于早、晚餐后30 min口服一半。治疗期间每2周进行一次中医辨证治疗，针对患者肝郁脾虚证证候改善情况合理调整组方及用量，连续治疗8周。

1.4 观察指标 比较三组患者临床疗效、病情进展情况、治疗不良反应，以及治疗前后的中医证候评分、实验室指标。①临床疗效判断标准[8，9]。痊愈：肝郁脾虚证中医证候及西医症状基本消失或完全消失，肝功能、凝血酶原活动度基本恢复正常，总胆红素≤34 μmol/L，凝血酶原活动度≥60%；显效：肝郁脾虚证中医证候及西医症状显著改善，肝功能、凝血酶原活动度显著好转，总胆红素比治疗前降低≥50%(或凝血酶原活动度比治疗前增高≥50%)，且稳定维持≥7 d；有效：肝郁脾虚证中医证候及西医症状有一定减轻，肝功能、凝血酶原活动度有所好转，总胆红素比治疗前降低≥25%(或凝血酶原活动度比治疗前增高≥25%)，且稳定维持≥7 d；无效：肝郁脾虚证中医证候及西医症状并未改善，肝功能、凝血酶原活动度未出现好转甚至恶化；死亡：治疗期间因病情恶化发生死亡的。②病情进展情况：治疗期间进展为慢加急性肝衰竭的例数，并计算疾病进展率。③治疗不良反应：治疗过程中对患者肾功能、血常规、尿常规及便常规进行密切监测(每2周1次)，并记录不良事件发生情况。④中医证候评分：包含疲倦乏力、食欲不振、恶心反酸、脘闷腹胀及身目黄染5个项目，每个项目总得分为6分，得分与症状严重程度呈正比；具体评分方法参考相关文献[10]。⑤实验室指标：包含凝血酶原活动度、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、谷酰转肽酶及总胆红素水平，均采用全自动生化分析仪进行检测。

2 结果

2.1 三组患者临床疗效比较 C组临床疗效明显优于A组及B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组慢加急性肝衰竭前期患者临床疗效比较 (例)

2.2 三组患者病情进展情况及治疗不良反应比较 A组有7例(16.28%)患者进展为慢加急性肝衰竭，B组有6例(13.95%)患者进展为慢加急性肝衰竭，C组有4例(9.30%)患者进展为慢加急性肝衰竭，三组患者病情进展情况比较差异无统计学意义(χ2=0.949，P>0.05)；三组治疗过程中均未出现明显不良反应。

2.3 三组患者治疗前后的中医证候评分比较 治疗8周后，C组患者中医证候各项目评分明显低于A组及B组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗前后的中医证候评分比较 (分，

2.4 三组患者治疗前后的相关实验室指标比较 治疗后，C组患者ALT、AST、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素水平明显低于A组及B组，凝血酶原活动度水平明显高于A组及B组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 三组患者治疗前后的相关实验室指标比较

3 讨论

慢加急性肝衰竭会出现肝实质细胞大量坏死，肝脏解毒、代谢功能降低，导致大量内毒素在肝脏未经解毒便溢入体循环；同时，内毒素水平的上升也会刺激促炎性细胞因子过表达，增加肝功能损害，最终形成一种恶性循环，导致患者病情持续恶化[11]。慢加急性肝衰竭前期概念的提出，充分印证了中医学“未病先防、既病防变”的预防医学思想，并将“截断”病势、“扭转”病情作为治疗重点方向，对改善预后等方面具有重要作用[12]。中医学脏腑辨证提出：肝衰竭与肝、胆、脾、肾四个脏腑存在密切关系；气血精津辨证提出：肝衰竭与气证、血证存在密切关系；而在八纲辨证中则提出：肝衰竭与热证、虚证及阴证存在密切关系。不过由于乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期的病机较为复杂，且变证较多，至今尚未形成客观的分型标准及统一的证型[13]。本研究团队根据多年的中医临床工作经验，发现肝郁脾虚证在急性肝衰竭前期患者中非常多见，并以“郁、虚”贯穿疾病始终。因此本研究采用随机对照的方式，分析了自拟柴芍六君子汤加减与自拟六君子汤加减对慢加急性肝衰竭前期的治疗效果，以探寻一种最优的治疗方案。

柴芍六君子汤出自《医宗金鉴》卷五十一，其功效主要为健脾平肝、化痰祛风[14]。本方系四逆散与六君子汤合方而成，方中柴胡微寒、味苦、微辛，其功效为和解表里、疏肝解郁和升举阳气，有助于解少阳郁滞，助少阳之气外达；白芍味酸、苦，性微寒，其功效为敛阴止汗、平抑肝阳和柔肝止痛。二药伍用，一散一收，相互制约，共奏敛阴和营、疏肝柔肝之功，而在本研究中其主要体现在疏肝解郁方面。六君子汤的主要功效为燥湿化痰和益气健脾，其重在补脾胃气虚，而对疏肝解郁的效果甚微[15]。因此，本研究采用自拟柴芍六君子汤加减治疗慢加急性肝衰竭前期(肝郁脾虚证)，具有益气健脾疏肝解郁功效，从理论上来说可能比六君子汤加减的治疗效果更佳。

同时，本研究治疗期间每2周进行一次中医辨证治疗，针对患者肝郁脾虚证证候改善情况合理调整组方及用量，可使得治疗方案更加个体化，辨证治疗更具有针对性。比如：C组中有1例男性患者(58岁，农民)，在治疗后第2周，肝郁脾虚证较治疗前改善并不显著，临床症状表现具体为：胁肋胀痛稍有缓解，但仍然存在明显腹胀及胸闷，精神不振、苔薄白、纳呆、便溏、脉弦细；因此笔者在原药方之上加用郁金10 g，青皮、木香各6 g，以行气导滞。该患者在治疗后第4周，肝郁脾虚证症状较治疗后第2周改善显著，临床症状表现具体为：胁肋隐痛，腹胀及胸闷症状明显减轻，精神状态转好，苔薄白、食纳差、大便成形、脉弦细；因此该阶段笔者去郁金与青皮，加用白豆蔻15 g和焦三仙各10 g，以健脾胃、增强食欲。该患者在治疗后第6周，肝郁脾虚证较治疗第4周明显好转，胁肋疼痛、腹胀及胸闷症状轻微，苔薄白、食纳可、大便成形、脉弦；因此该阶段笔者以原方为基础，加用山药15 g、黄芪20 g，以健脾益气。该名患者在治疗结束后，肝郁脾虚证症状完全消失，临床症状表现具体为：胁肋疼痛、腹胀及胸闷症状基本消失，苔薄白、食纳佳、大便正常、脉弦，疲乏及消化道症状亦基本消失。

本研究结果发现，C组患者临床疗效明显优于A组及B组，治疗后C组患者中医证候各项目评分明显低于A组及B组，且三组治疗过程中均未出现明显不良反应。提示自拟柴芍六君子汤加减联合西医对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期的治疗效果显著，能够明显改善临床症状体征、控制病情进展，而且用药安全性高。可能为上述自拟柴芍六君子汤理论优势及每2周的中医辨证治疗相结合下的结果。

赵俊梅等[16]研究表明，肝功能衰竭病死组与存活组患者的凝血酶原活动度水平差异显著(P<0.05)，其中凝血酶原活动度越低的患者存活率也相对越低。而血清总胆红素水平是反映肝细胞炎症、坏死的重要指标，也是判断患者病情严重程度的主要参考指标[17]；李子月等[18]研究也证实，总胆红素是影响乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭预后的独立危险因素。此外，ALT、AST、碱性磷酸酶及谷氨酰转肽酶则为重要的肝功能评价指标。因此基于上述指标进一步评价自拟柴芍六君子汤加减对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭前期的治疗效果具有重要意义。本研究结果证实，治疗后，观察组患者ALT、AST、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶及总胆红素水平明显低于对照组，凝血酶原活动度水平明显高于对照组。提示自拟柴芍六君子汤加减能够正向调节慢加急性肝衰竭前期患者的肝功能，改善预后。

虽然本研究获得了明显的效果，但尚存在一定弊端，比如：①纳入样本量偏少，且为单中心研究，结果可能存在一定偏倚，后续需要采用多中心结合大样本量的方式开展前瞻性研究；②由于各种原因限制，并未纳入更多实验室指标进行全面系统的评价，今后需要进一步深入探究。